Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Трис-CAR-T-клеточная терапия рецидивирующей глиобластомы

11 апреля 2024 г. обновлено: Wei Zhang, Beijing Tiantan Hospital

Фаза 1 исследования локорегионарной иммунотерапии аутологичными клетками Tris-CAR-T при рецидивирующей глиобластоме

Это исследование фазы 1 локорегионарной адоптивной терапии рецидивирующей глиобластомы с использованием аутологичных Т-клеток периферической крови, трансдуцированных лентивирусом для экспрессии двуцелевого, укороченного модифицированного химерного антигенного рецептора (CAR) IL7Ra, доставляемого с помощью резервуара Оммайя, катетера, предварительно установленного в опухоль. резекционная полость. Пациентам с рецидивирующей глиобластомой будет проведено хирургическое лечение и патологический тест на экспрессию мишеней в их родном учреждении или в пекинской больнице Тяньтань. Если опухоль является целевой положительной и пациент соответствует всем другим критериям приемлемости и не соответствует ни одному из критериев исключения, ему будет имплантирована резервуар Ommaya и последующий сбор мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC). Затем Т-клетки будут выделены из образца РВМС, а затем подвергнуты биоинженерии в CAR-T-клетках 4-го поколения, Tris-CAR-T-клетках. Реципиенты с имплантированным резервуаром Ommaya будут назначены на три курса. Первые 2 пациента будут отнесены к группе с низкой дозой и получат одну дозу аутологичных Tris-CAR-T-клеток, доставляемых через резервуар Ommaya. Вторые 2 пациента будут отнесены к группе с высокой дозой и получат одну дозу аутологичных Tris-CAR-T-клеток, доставляемых через резервуар Ommaya. Последние 4 пациента будут отнесены к группе многократных доз и будут получать еженедельную дозу аутологичных клеток Tris-CAR-T в течение максимум 8 недель. Все пациенты будут проходить исследования, включая МРТ для оценки эффекта CAR-T-клеток, физическое обследование и анализы цитокинов спинномозговой жидкости для оценки побочных эффектов. Все пациенты подлежат длительному динамическому наблюдению.

Гипотеза состоит в том, что может быть произведено достаточное количество клеток Tris-CAR-T для прохождения всех трех курсов. Другая гипотеза заключается в том, что Tris-CAR-T-клетки можно безопасно и эффективно вводить через резервуар Ommaya, чтобы позволить CAR-T-клеткам напрямую взаимодействовать с опухолевыми клетками для каждого пациента, включенного в исследование. Основной целью исследования будет оценка безопасности введения Tris-CAR-T. Вторичные цели исследования будут включать оценку распределения CAR-T-клеток в спинномозговой жидкости и периферической крови, развитие опухоли после инфузии CAR-T-клеток и, если доступны образцы тканей из нескольких моментов времени, также оценку степени экспрессии мишени, биологические характеристики образцов при постановке диагноза по сравнению с рецидивом или прогрессированием.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Аутологичные клетки Tris-CAR-T, нацеленные как на CD44, так и на CD133, две обратно коррелированные мишени, вводили укороченный IL7Ra во внутриклеточный домен молекулы CAR, продемонстрировали идеальную выживаемость и подавление опухоли в наших предыдущих исследованиях. Клетки будут проверены на безопасность и кинетику в этом клиническом испытании.

Все пациенты должны иметь резервуар Ommaya в полости резекции опухоли перед инфузией CAR-T-клеток. Размещение резервуара Оммая осуществляется хирургическим путем.

Аутологичные клетки Tris-CAR-T будут производиться с помощью инструмента CliniMACS (Miltenyi Biotec). Клетки будут заморожены и сохранены для переливания пациентам. Каждая инфузия занимает от 5 до 10 минут. Затем мы будем наблюдать за пациентом в больнице в течение как минимум 3 дней после введения первой дозы инфузии. Если первая инфузия переносится хорошо и пациент отнесен к многодозовой группе, вторая инфузия может быть проведена через 7 дней после первой инфузии, и пациент будет находиться под наблюдением в больнице не более 1 дня. И последующая инфузия будет производиться таким же образом. Лечение будет проводиться в отделении нейрохирургии пекинской больницы Тяньтань. Если пациент получает однократную дозу клеток, пациент будет находиться под наблюдением по крайней мере через 3 дня после инфузии. Пациентам, включенным в группу многократных доз, необходимо будет оставаться в Пекине на срок до 8 недель с момента первой инфузии, чтобы мы могли отслеживать побочные эффекты, и они будут повторно госпитализированы, если у пациента разовьется лихорадка. Если у пациента разовьется сильная лихорадка после выписки из больницы, пациент будет повторно госпитализирован для тщательного наблюдения в течение как минимум одной ночи во время наблюдения за безопасностью. 3, 6, 9 месяцев после инфузии. Пациенты, получающие многократную инфузию, будут посещаться для последующего наблюдения через 2 недели, а затем через 1, 3 месяца после инфузии. Все больные получают длительно 2 раза в год в общей сложности 15 лет.

Медицинские анализы перед лечением--

Перед лечением пациент получит ряд стандартных медицинских анализов:

  • Физический осмотр
  • Общий анализ крови, биохимический анализ сыворотки, функция почек и печени
  • Измерения опухоли с помощью обычной МРТ

Медицинские тесты во время и после лечения--

Пациент получит стандартные медицинские анализы во время инфузии и после нее:

  • Физические экзамены
  • Общий анализ крови, биохимический анализ сыворотки, функция почек и печени, анализ сыворотки и (или) спинномозговой жидкости
  • Измерения опухоли с помощью МРТ. Цереброспинальная жидкость может быть извлечена предпочтительно из имеющегося у пациента резервуара Оммайя или с помощью люмбальной пункции перед каждой инфузией и в каждый момент наблюдения. Эту процедуру можно проводить у постели больного под местной анестезией, при этом будет удалено около 1 мл спинномозговой жидкости. Дополнительная спинномозговая жидкость может быть удалена при возникновении внутричерепной гипертензии или по другим клиническим показаниям.

Чтобы узнать больше о фармакокинетике аутологичных клеток Tris-CAR-T, одновременно со сбором спинномозговой жидкости будет получена периферическая кровь. Количество взятой крови будет основываться на клинической необходимости, примерно по 5 мл каждый раз.

Если будут получены образцы опухолей пациентов, мы запросим образец для использования в исследовательских целях.

Пациент будет получать поддерживающую терапию при любой острой или хронической цитотоксичности, включая компоненты крови, антагонисты цитокинов, глюкокортикоиды, антибиотики и другие вмешательства по мере необходимости.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

10

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Wei Zhang, Prof.
  • Номер телефона: +861059976686
  • Электронная почта: zhangwei02@bjtth.org

Места учебы

  • Китай
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, Китай, 100070
        • Рекрутинг
        • Beijing Tiantan Hospital
        • Контакт:
          • Wei Zhang, Prof.
          • Номер телефона: +8618010212661
          • Электронная почта: zhangwei02@bjtth.org
        • Младший исследователь:
          • You Zhai, Dr.
        • Младший исследователь:
          • Guanzhang Li, Dr.

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 70 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Возраст: от 18 до 70 лет (включая пороговые значения).
  2. У пациентов с глиобластомой в анамнезе диагностируют рецидивирующую глиобластому и остаточную опухоль после резекции/биопсии внутричерепной опухоли, выполненной в пекинской больнице Тяньтань.
  3. Пациенты, которые закончили лучевую терапию или темозоломид/бевацизумаб или другие препараты в течение как минимум 4 недель. Все токсические эффекты предшествующего лечения должны быть определены как менее или равные 1 степени (за исключением токсичности, такой как выпадение волос или лейкоплакия) в соответствии с Общепринятым терминологическим стандартом для нежелательных явлений (CTCAE 5.0).
  4. Пациенты, подходящие для шунтирования краниотоцереброспинальной жидкости и имплантации устройства (устройство Ommaya), подтвержденные компетентным врачом.
  5. Пациенты и/или их законные представители могут подписать письменное информированное согласие.
  6. Рабочий статус Кановского (КПС) ≥ 70.
  7. По оценке исследователей, ожидаемая продолжительность жизни ≥ 8 недель.
  8. Лейкоциты (WBC)> 3,50 × 10 ^ 9 / л (выполняется в течение 14 дней до сбора PBMC, если не указано иное).
  9. Тромбоциты ≥ 200 × 10 ^ 9 / л (выполняется в течение 14 дней до сбора РВМС, если не указано иное).
  10. Гемоглобин ≥ 120 г/л (выполняется в течение 14 дней до сбора РВМС, если не указано иное).
  11. Общий билирубин ≤ 20 мкмоль/л (выполняется в течение 14 дней до сбора РВМС, если не указано иное).
  12. Аминотрансфераза аспарагиновой кислоты (АСТ) ≤ 2,5×42 ЕД/л (выполняется в течение 14 дней до сбора РВМС, если не указано иное).
  13. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5×41 ЕД/л (выполняется в течение 14 дней до сбора РВМС, если не указано иное).
  14. Креатинин сыворотки ≤ 90 мкмоль/л (выполняется в течение 14 дней до сбора РВМС, если не указано иное).
  15. Насыщение крови кислородом ≥ 95% (выполняется в течение 14 дней до забора РВМС, если не указано иное).
  16. Серонегативность комбинации антител к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) (Ab) (выполняется в течение 14 дней до сбора РВМС, если не указано иное).
  17. Фертильные женщины: отрицательный сывороточный тест на беременность (выполняется в течение 14 дней до сбора РВМС, если не указано иное).
  18. Пациентка согласна с тем, что контрацепция должна применяться у пациенток детородного возраста в течение не менее 3 месяцев с момента скрининга до последней инфузии клеток Tris-CAR-T. Период детородного возраста определяется как нехирургически кастрированные (мужчины и женщины) или без менопаузы более 1 года (только женщины).

Критерий исключения:

  1. Рабочий статус Кановского (КПС) ≤ 70.
  2. Сильно аллергическая конституция или тяжелая аллергия в анамнезе.
  3. Те, у кого есть психические или психологические заболевания и которые не могут сотрудничать с лечением и оценкой эффективности.
  4. Получите другие испытания лекарств в течение 60 дней до зачисления или получите другое плановое лечение глиобластомы в не экспериментальных планах, такое как стереотаксическая лучевая терапия или размещение кармустиновых пластин.
  5. В сочетании с инфекцией, активной инфекцией, лихорадкой неизвестной этиологии.
  6. Сочетается с тяжелыми или нестабильными заболеваниями сердца, легких, печени, почек и системы кроветворения, в том числе с активным гепатитом.
  7. В сочетании с воспалением и заболеваниями иммунной системы (такими как ревматоидный артрит) или известными иммуносупрессивными заболеваниями.
  8. Сочетается с неврологическими заболеваниями, такими как диффузная лептоменингеальная болезнь или нейродегенеративные заболевания.
  9. Известные аллергии на иммунотерапию и родственные клеточные продукты.
  10. Пациенты, ранее получавшие какую-либо генную терапию.
  11. Длительное применение иммунодепрессантов требуется по любой причине.
  12. Пациенты с трансплантацией органов в анамнезе или ожидающие трансплантации органов.
  13. Особые случаи: беременность или лактация.
  14. Другие обстоятельства, при которых исследователи считают, что пациент не подходит для данного исследования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Аутологичная клетка Tris-CAR-T
Пациенты с супратенториальными опухолями, для которых CAR Т-клетки будут доставлены в полость резекции опухоли.
Генетический: Обратная коррелированная двойная мишень, укороченные IL7Ra-модифицированные CAR-экспрессирующие аутологичные Т-лимфоциты.

Внутриопухолевое или внутрижелудочковое введение через резервуар Оммайя.

Уровень дозы 0: 1×10^7 аутологичных клеток Tris-CAR-T, минимум одна доза, максимум 6 доз, 2 пациента.

Уровень дозы 1: 1×10^8/5×10^6 аутологичных клеток Tris-CAR-T, минимум одна доза, максимум 6 доз, 2 пациента. Доза уровня дозы 1 будет относиться к побочному эффекту уровня дозы 0. Если у 2 пациентов на уровне дозы 0 возникли дозозависимые побочные эффекты, дозу следует уменьшить до 5×10^6 клеток.

При уровнях доз 0 и 1 вторая доза будет вводиться через 28 дней после первой дозы, а последующие дозы будут вводиться еженедельно.

Уровень дозы 2: 5×10^7 аутологичных клеток Tris-CAR-T, вводят еженедельно, максимум 8 недель, 4 пациента. Если бы результаты уровней дозы 0 и 1 показали, что дозозависимые токсические побочные эффекты могли возникнуть при дозе 1×10^7 клеток, исследователь должен был бы повторно определить дозировку в рамках клинического исследования с несколькими дозами.

Другие имена:
  • Аутологичная клетка Tris-CAR-T.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Безопасность: любые нежелательные явления, связанные с одной или несколькими инфузиями аутологичных клеток Tris-CAR-T, будут оцениваться с помощью CTCAE v5.0.
Временное ограничение: 6 месяцев
Оценка типа, частоты, тяжести и продолжительности нежелательных явлений в результате инфузии аутологичных клеток Tris-CAR-T с помощью физического, лабораторного и визуализирующего обследования.
6 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фармакокинетика CAR-T: распределение, персистенция аутологичных клеток Tris-CAR-T в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и периферической крови будет измеряться с помощью количественной ПЦР.
Временное ограничение: 6 месяцев
Перенос аутологичных клеток Tris-CAR-T в спинномозговую жидкость и периферическую кровь будет оцениваться путем количественного определения мРНК гена CAR во время каждой инфузии, а также при каждом последующем наблюдении посредством экстракции спинномозговой жидкости/люмбальной пункции и анализа крови. коллекция. ЦСЖ и периферическая кровь будут собраны до начальной инфузии и будут установлены в качестве исходного уровня.
6 месяцев
Фармакодинамика CAR-T: хемокины и цитокины, продуцируемые аутологичными клетками Tris-CAR-T в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и периферической крови, будут измеряться с помощью Olink Proteomics.
Временное ограничение: 6 месяцев
Эффект и его устойчивость аутологичных клеток Tris-CAR-T в ЦСЖ и периферической крови будут оцениваться путем исследования концентрации хемокинов и цитокинов. Образцы спинномозговой жидкости и периферической крови будут собираться во время каждой инфузии, а также при каждом последующем наблюдении посредством извлечения спинномозговой жидкости/люмбальной пункции и забора крови. Будут исследованы IL-6, TNF-α, IFN-γ, CCL2, CXCL10, G-CSF, GM-CSF, IL-10, IL-15, IL-7 и IL-1α. ЦСЖ и периферическая кровь будут собраны до начальной инфузии и будут установлены в качестве исходного уровня.
6 месяцев
Оценка терапевтического эффекта CAR-T: терапевтический эффект аутологичных клеток Tris-CAR-T будет оцениваться с помощью iRANO.
Временное ограничение: 12 месяцев
Общее количество поражений будет оцениваться с помощью МРТ. Общее количество поражений будет собрано и рассчитано до первоначальной инфузии и будет установлено в качестве исходного уровня.
12 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Beijing Tiantan Hospital

Соавторы

Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd
Beijing Neurosurgical Institute

Следователи

  • Учебный стул: Tao Jiang, Prof., Beijing Tiantan Hospital

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

30 сентября 2023 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 ноября 2024 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 ноября 2032 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

1 октября 2022 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

10 октября 2022 г.

Первый опубликованный (Действительный)

13 октября 2022 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

12 апреля 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

11 апреля 2024 г.

Последняя проверка

1 апреля 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • TTSW2021-01

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться