Tris-CAR-T-soluterapia toistuvaan glioblastoomaan
Vaihe 1 Autologisen Tris-CAR-T-solujen lokoregionaalisen immunoterapian uusiutuvan glioblastooman hoitoon
Tämä on vaiheen 1 tutkimus toistuvasta glioblastooman lokoregionaalisesta adoptiivisesta hoidosta autologisilla ääreisveren T-soluilla, jotka on transdusoitu lentiviraalisesti ekspressoimaan kaksoiskohdetta, katkaistua IL7Ra-modifioitua kimeeristä antigeenireseptoria (CAR). resektioontelo. Potilaille, joilla on uusiutuva glioblastooma, suoritetaan kirurginen hoito ja patologinen testi kohteen ilmentymiseksi kotilaitoksessaan tai Pekingin Tiantanin sairaalassa. Jos kasvain on kohdepositiivinen ja potilas täyttää kaikki muut kelpoisuuskriteerit eikä täytä mitään poissulkemiskriteereistä, hänelle tehdään Ommaya-säiliöimplantaatio ja sen jälkeen perifeerisen veren mononukleaaristen solujen (PBMC) kerääminen. Sen jälkeen T-solut eristetään PBMC-näytteestä ja ne muokataan sitten 4. sukupolven CAR-T-soluiksi, Tris-CAR-T-soluiksi. Vastaanottajat, joille on istutettu Ommaya-säiliö, määrätään kolmelle kurssille. Ensimmäiset 2 potilasta määrätään pieniannoksiseen ryhmään, ja he saavat yhden annoksen autologisia Tris-CAR-T-soluja Ommaya-säiliön kautta. Kaksi toista potilasta määrätään suuren annoksen ryhmään, ja he saavat yhden annoksen autologisia Tris-CAR-T-soluja Ommaya-säiliön kautta. Viimeiset 4 potilasta määrätään moniannosryhmään, ja he saavat viikoittaisen annoksen autologisia Tris-CAR-T-soluja enintään 8 viikon ajan. Kaikille potilaille tehdään tutkimuksia, mukaan lukien MRI CAR-T-solujen vaikutuksen arvioimiseksi, fyysinen tutkimus ja aivo-selkäydinnesteen sytokiinimääritykset sivuvaikutusten arvioimiseksi. Kaikki potilaat joutuvat pitkäaikaiseen seurantaan.
Oletuksena on, että riittävä määrä Tris-CAR-T-soluja voidaan valmistaa kaikkien kolmen kurssin suorittamiseksi. Toinen hypoteesi on, että Tris-CAR-T-soluja voidaan antaa turvallisesti ja tehokkaasti Ommaya-säiliön kautta, jotta CAR-T-solut voivat olla suoraan vuorovaikutuksessa kasvainsolujen kanssa jokaisessa tutkimuksessa mukana olevassa potilaassa. Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida Tris-CAR-T:n annon turvallisuutta. Tutkimuksen toissijaisiin tavoitteisiin kuuluu arvioida CAR-T-solujen jakautumista aivo-selkäydinnesteeseen ja perifeeriseen vereen, kasvaimen etenemistä CAR-T-soluinfuusion jälkeen ja, jos saatavilla on kudosnäytteitä useista ajankohdista, myös kohdeekspression asteen arviointi, näytteiden biologiset ominaisuudet diagnoosin yhteydessä verrattuna uusiutumiseen tai etenemiseen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Autologinen Tris-CAR-T-solu, joka kohdistuu sekä CD44:ään että CD133:een, jotka ovat kaksi käänteistä korreloitua kohdetta, toi typistetyn IL7Ra:n CAR-molekyylin solunsisäiseen domeeniin, on osoittanut ihanteellisen selviytymisen ja kasvaimen suppression aiemmissa tutkimuksissamme. Solujen turvallisuus ja kinetiikka testataan tässä kliinisessä tutkimuksessa.
Kaikilla potilailla on oltava Ommaya-säiliö kasvaimen resektioontelossa ennen CAR-T-soluinfuusiota. Ommaya-säiliön sijoitus tehdään leikkauksella.
Autologinen Tris-CAR-T-kenno valmistetaan CliniMACS Instrumentin (Miltenyi Biotec) kautta. Solut jäädytetään ja varastoidaan infusoitaviksi potilaille. Jokainen infuusio kestää 5–10 minuuttia. Tämän jälkeen seuraamme potilasta sairaalassa vähintään 3 päivää ensimmäisen infuusioannoksen jälkeen. Jos ensimmäinen infuusio on siedetty hyvin ja potilas on määrätty moniannosryhmään, toinen infuusio voidaan antaa 7 päivää ensimmäisen infuusion jälkeen ja potilasta seurataan sairaalassa enintään 1 vuorokauden ajan. Ja seuraava infuusio tehdään samalla tavalla. Hoidon antaa Pekingin Tiantanin sairaalan neurokirurgian osasto. Jos potilas saa yhden annoksen soluja, potilasta seurataan vähintään 3 päivää infuusion jälkeen. Moniannosryhmään määrättyjen potilaiden on pysyttävä Pekingissä enintään 8 viikkoa ensimmäisestä infuusiosta, jotta voimme seurata sivuvaikutuksia ja heidät viedään takaisin sairaalaan, jos potilaalle nousee kuumetta. Jos potilaalle kehittyy vakava kuume sairaalasta kotiutumisen jälkeen, potilas viedään takaisin sairaalaan tarkastettavaksi vähintään yhdeksi yöksi turvallisuustarkkailun ajaksi. Kerta-annosinfuusiota saaville potilaille tehdään seurantakäyntejä viikoilla 2, 3, 4, sitten klo. kuukautta 3, 6,9 infuusion jälkeen. Potilaille, jotka saavat useita annoksia infuusiota, järjestetään seurantakäyntejä viikolla 2, sitten kuukauden 1 ja 3 kohdalla infuusion jälkeen. Kaikki potilaat saavat pitkäaikaishoitoa kahdesti vuodessa yhteensä 15 vuoden ajan.
Lääketieteelliset testit ennen hoitoa--
Ennen hoitoa potilas saa sarjan tavallisia lääketieteellisiä testejä:
- Fyysinen koe
- Verirutiini, seerumin biokemiallinen testi, munuaisten ja maksan toiminta
- Kasvaimen mittaukset rutiininomaisella MRI:llä
Lääketieteelliset testit hoidon aikana ja sen jälkeen -
Potilas saa tavanomaiset lääketieteelliset testit infuusion aikana ja sen jälkeen:
- Fyysiset kokeet
- Verirutiini, seerumin biokemiallinen testi, munuaisten ja maksan toiminta, seerumi- ja (tai) aivo-selkäydinnesteanalyysi
- Kasvaimen mittaukset MRI:llä. Aivo-selkäydinnestettä voidaan ottaa ensisijaisesti potilaan olemassa olevasta Ommaya-säiliöstä tai lannepunktiolla ennen jokaista infuusiota ja jokaisella seurantakerralla. Tämä toimenpide voidaan tehdä sängyn vieressä paikallispuudutuksessa ja noin 1 ml aivo-selkäydinnestettä poistetaan. Ylimääräistä aivo-selkäydinnestettä voidaan poistaa, kun kallonsisäistä kohonnutta verenpainetta ilmenee tai muita kliinisiä tarpeita ilmenee.
Jos haluat lisätietoja autologisten Tris-CAR-T-solujen farmakokinetiikasta, perifeeristä verta otetaan samanaikaisesti aivo-selkäydinnesteen keräämisen kanssa. Otetun veren määrä perustuu kliiniseen tarpeeseen, noin 5 ml joka kerta.
Jos potilaiden kasvainnäytteet saadaan, pyydämme näytteen käytettäväksi tutkimustarkoituksiin.
Potilas saa tukihoitoa minkä tahansa akuutin tai kroonisen sytotoksisuuden vuoksi, mukaan lukien veren komponentit, sytokiiniantagonisti, glukokortikoidi, antibiootit ja muut tarpeen mukaan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Wei Zhang, Prof.
- Puhelinnumero: +861059976686
- Sähköposti: zhangwei02@bjtth.org
Opiskelupaikat
-
-
Beijing
-
Beijing, Beijing, Kiina, 100070
- Rekrytointi
- Beijing Tiantan Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Wei Zhang, Prof.
- Puhelinnumero: +8618010212661
- Sähköposti: zhangwei02@bjtth.org
-
Alatutkija:
- You Zhai, Dr.
-
Alatutkija:
- Guanzhang Li, Dr.
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä: 18-70 vuotta (mukaan lukien raja-arvot).
- Potilailla, joilla on aiemmin ollut glioblastooma, diagnosoidaan uusiutuva glioblastooma ja jäännöskasvain Pekingin Tiantanin sairaalassa suoritetun kallonsisäisen kasvaimen resektion/biopsian jälkeen.
- Potilaat, jotka ovat lopettaneet sädehoitoa tai temotsolomidia/bevasitsumabia tai muita lääkkeitä vähintään 4 viikon ajan. Kaikki aikaisemman hoidon myrkyllisyydet tulee määritellä alle tai yhtä suuriksi kuin asteen 1 (lukuun ottamatta toksisuutta, kuten hiustenlähtöä tai leukoplakiaa) haittatapahtumien yleisen terminologiastandardin (CTCAE 5.0) mukaisesti.
- Potilaat, joille soveltuvat kraniocerebrospinaalinesteen shuntti ja kiinnitys (Ommaya-laite) implantaatio, pätevän lääkärin vahvistama.
- Potilaat ja/tai lailliset edustajat voivat allekirjoittaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
- Kanovskin suorituskykytila (KPS) ≥ 70.
- Tutkijoiden arvion mukaan elinajanodote ≥ 8 viikkoa.
- Valkosolut (WBC) > 3,50 × 10^9/l (suoritettu 14 päivän sisällä ennen PBMC:n keräämistä, ellei toisin mainita).
- Verihiutale ≥ 200 × 10^9/l (suoritettu 14 päivän sisällä ennen PBMC:n keräämistä, ellei toisin mainita).
- Hemoglobiini ≥ 120 g/l (suoritettu 14 päivän sisällä ennen PBMC:n keräämistä, ellei toisin mainita).
- Kokonaisbilirubiini ≤ 20 μmol/L (suoritettu 14 päivän sisällä ennen PBMC:n keräämistä, ellei toisin mainita).
- Asparagiinihappoaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × 42 U/L (suoritettu 14 päivän sisällä ennen PBMC:n keräämistä, ellei toisin mainita).
- Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × 41 U/L (suoritettu 14 päivän sisällä ennen PBMC:n keräämistä, ellei toisin mainita).
- Seerumin kreatiniini ≤ 90 μmol/L (suoritettu 14 päivän sisällä ennen PBMC:n keräämistä, ellei toisin mainita).
- Veren happisaturaatio ≥ 95 % (suoritettu 14 päivän sisällä ennen PBMC:n keräämistä, ellei toisin mainita).
- Seronegatiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineen (Ab) yhdistelmästä (suoritettu 14 päivän sisällä ennen PBMC:n keräämistä, ellei toisin mainita).
- Hedelmälliset naiset: negatiivinen seerumin raskaustesti (suoritettu 14 päivän sisällä ennen PBMC:n keräämistä, ellei toisin mainita).
- Potilas suostuu siihen, että ehkäisyä tulee käyttää hedelmällisessä iässä olevilla potilailla vähintään 3 kuukauden ajan seulonnasta viimeiseen Tris-CAR-T-solujen infuusioon. Hedelmälliseksi saamiseksi katsotaan jakso, joka on kastroimaton (miehet ja naiset) tai ilman vaihdevuodet yli vuoden (vain naiset).
Poissulkemiskriteerit:
- Kanovskin suorituskykytila (KPS) ≤ 70.
- Erittäin allerginen rakenne tai vakavia allergiahistoria.
- Ne, joilla on psykiatrisia tai psyykkisiä sairauksia ja jotka eivät voi tehdä yhteistyötä hoidon ja tehon arvioinnin kanssa.
- Vastaanota muita lääkekokeita 60 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai muuta rutiinihoitoa ei-kokeellisissa glioblastooman suunnitelmissa, kuten stereotaktinen sädehoito tai karmustiinikiekkojen sijoittaminen.
- Yhdessä infektioon, aktiiviseen infektioon, tuntemattomasta syystä johtuvaan kuumeen.
- Yhdistettynä vakaviin tai epävakaisiin sydän-, keuhko-, maksa-, munuais- ja hematopoieettisiin sairauksiin, mukaan lukien aktiivinen hepatiitti.
- Yhdessä tulehduksen ja immuunijärjestelmän sairauksien (kuten nivelreuman) tai tunnettujen immunosuppressiivisten sairauksien kanssa.
- Yhdistetty neurologisiin sairauksiin, kuten diffuusi leptomeningeaalinen sairaus tai hermostoa rappeuttavat sairaudet.
- Tunnetut allergiat immunoterapialle ja vastaaville solutuotteille.
- Potilaat, jotka ovat saaneet geeniterapiaa aiemmin.
- Immunosuppressanttien pitkäaikainen käyttö on tarpeen mistä tahansa syystä.
- Potilaat, joilla on ollut elinsiirto tai jotka odottavat elinsiirtoa.
- Erityistapaukset: raskaus tai imetys.
- Muut olosuhteet, joissa tutkijat uskovat, että potilas ei sovellu tähän tutkimukseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Autologinen Tris-CAR-T-solu
Potilaat, joilla on supratentoriaaliset kasvaimet, joille CAR T-soluja viedään kasvaimen resektioonteloon.
|
Intratumoraalinen tai intraventrikulaarinen anto Ommaya-säiliön kautta. Annostaso 0: 1 × 10^7 autologista Tris-CAR-T-solua, vähintään yksi annos, enintään 6 annosta, 2 potilasta. Annostaso 1: 1×10^8/ 5×10^6 autologista Tris-CAR-T-solua, vähintään yksi annos, enintään 6 annosta, 2 potilasta. Annostason 1 annos viittaa annostason 0 haittavaikutukseen. Kun annoksesta riippuvaisia sivuvaikutuksia esiintyi kahdella annostason 0 potilaalla, annos tulee pienentää 5 × 10^6 soluun. Annostasoilla 0 ja 1 toinen annos infusoidaan 28 päivää ensimmäisen annoksen jälkeen, ja seuraavat annokset annetaan viikoittain. Annostaso 2: 5 × 10^7 autologista Tris-CAR-T-solua, annettu viikoittain, enintään 8 viikkoa, 4 potilasta. Jos annostasojen 0 ja 1 tulokset viittaavat siihen, että annoksesta riippuvia toksisia sivuvaikutuksia olisi voinut esiintyä 1 × 10^7 solun annoksella, tutkija määrittäisi uudelleen moniannostutkimuksen annoksen.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Turvallisuus: kaikki yhteen tai useampaan autologiseen Tris-CAR-T-soluinfuusioon liittyvät haittatapahtumat arvioidaan CTCAE v5.0:lla.
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Autologisen Tris-CAR-T-soluinfuusion aiheuttamien haittatapahtumien tyypin, esiintymistiheyden, vakavuuden ja keston arvioiminen fyysisen, laboratorio- ja kuvantamistutkimuksen avulla.
|
6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
CAR-T-farmakokinetiikka: autologisten Tris-CAR-T-solujen jakautuminen, pysyvyys aivo-selkäydinnesteessä (CSF) ja ääreisveressä mitataan qPCR:llä.
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Autologisten Tris-CAR-T-solujen kuljetus aivo-selkäydinnesteessä ja perifeerisessä veressä arvioidaan kvantitoimalla CAR-geenin mRNA jokaisen infuusion yhteydessä sekä jokaisella seurannalla CSF-uuton/lannepunktion ja veren avulla. kokoelma.
CSF ja perifeerinen veri kerätään ennen ensimmäistä infuusiota, ja ne asetetaan lähtötilanteeksi.
|
6 kuukautta
|
|
CAR-T-farmakodynamiikka: Olink Proteomics mittaa kemokiinit ja sytokiinit, joita autologiset Tris-CAR-T-solut tuottavat aivo-selkäydinnesteessä (CSF) ja ääreisveressä.
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Autologisen Tris-CAR-T-solun vaikutusta ja sen pysyvyyttä aivo-selkäydinnesteessä ja ääreisveressä arvioidaan tutkimalla kemokiinien ja sytokiinien pitoisuutta.
CSF- ja ääreisverinäytteet otetaan jokaisen infuusion yhteydessä sekä jokaisen seurannan yhteydessä CSF-uuton/lannepunktion ja verenkeräyksen avulla.
IL-6, TNF-a, IFN-y, CCL2, CXCL10, G-CSF, GM-CSF, IL-10, IL-15, IL-7 ja IL-1a tutkitaan.
CSF ja perifeerinen veri kerätään ennen ensimmäistä infuusiota, ja ne asetetaan lähtötilanteeksi.
|
6 kuukautta
|
|
CAR-T-terapeuttisen vaikutuksen arviointi: iRANO arvioi autologisen Tris-CAR-T-solun terapeuttisen vaikutuksen.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Leesioiden kokonaismäärä mitataan MRI:llä.
Leesioiden kokonaismäärä kerätään ja lasketaan ennen ensimmäistä infuusiota, ja ne asetetaan lähtötasolle.
|
12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Tao Jiang, Prof., Beijing Tiantan Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Bagley SJ, Logun M, Fraietta JA, Wang X, Desai AS, Bagley LJ, Nabavizadeh A, Jarocha D, Martins R, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz R, Jadlowsky JK, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Sun Y, Gladney W, Barrett D, Nasrallah MP, Hwang WT, Ming GL, Song H, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 Mar 13. doi: 10.1038/s41591-024-02893-z. Online ahead of print.
- Choi BD, Gerstner ER, Frigault MJ, Leick MB, Mount CW, Balaj L, Nikiforow S, Carter BS, Curry WT, Gallagher K, Maus MV. Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1290-1298. doi: 10.1056/NEJMoa2314390. Epub 2024 Mar 13.
- Brown CE, Hibbard JC, Alizadeh D, Blanchard MS, Natri HM, Wang D, Ostberg JR, Aguilar B, Wagner JR, Paul JA, Starr R, Wong RA, Chen W, Shulkin N, Aftabizadeh M, Filippov A, Chaudhry A, Ressler JA, Kilpatrick J, Myers-McNamara P, Chen M, Wang LD, Rockne RC, Georges J, Portnow J, Barish ME, D'Apuzzo M, Banovich NE, Forman SJ, Badie B. Locoregional delivery of IL-13Ralpha2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nat Med. 2024 Mar 7. doi: 10.1038/s41591-024-02875-1. Online ahead of print. Erratum In: Nat Med. 2024 Mar 21;:
- Majzner RG, Ramakrishna S, Yeom KW, Patel S, Chinnasamy H, Schultz LM, Richards RM, Jiang L, Barsan V, Mancusi R, Geraghty AC, Good Z, Mochizuki AY, Gillespie SM, Toland AMS, Mahdi J, Reschke A, Nie EH, Chau IJ, Rotiroti MC, Mount CW, Baggott C, Mavroukakis S, Egeler E, Moon J, Erickson C, Green S, Kunicki M, Fujimoto M, Ehlinger Z, Reynolds W, Kurra S, Warren KE, Prabhu S, Vogel H, Rasmussen L, Cornell TT, Partap S, Fisher PG, Campen CJ, Filbin MG, Grant G, Sahaf B, Davis KL, Feldman SA, Mackall CL, Monje M. GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature. 2022 Mar;603(7903):934-941. doi: 10.1038/s41586-022-04489-4. Epub 2022 Feb 7.
- Vitanza NA, Johnson AJ, Wilson AL, Brown C, Yokoyama JK, Kunkele A, Chang CA, Rawlings-Rhea S, Huang W, Seidel K, Albert CM, Pinto N, Gust J, Finn LS, Ojemann JG, Wright J, Orentas RJ, Baldwin M, Gardner RA, Jensen MC, Park JR. Locoregional infusion of HER2-specific CAR T cells in children and young adults with recurrent or refractory CNS tumors: an interim analysis. Nat Med. 2021 Sep;27(9):1544-1552. doi: 10.1038/s41591-021-01404-8. Epub 2021 Jul 12.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- TTSW2021-01
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .