Tris-CAR-T celleterapi for recidiverende glioblastom
Fase 1 undersøgelse af autolog Tris-CAR-T celle lokoregional immunterapi for recidiverende glioblastom
Dette er et fase 1-studie af recidiverende glioblastom-lokoregional adoptivterapi med autologe perifere blod-T-celler, lentiviralt transduceret til at udtrykke en dual-target, trunkeret IL7Ra-modificeret kimærisk antigenreceptor (CAR), leveret af Ommaya-reservoiret, et præ-indwellet kateter i tumoren resektionshulrum. Patienter med tilbagevendende glioblastom vil have kirurgisk behandling og patologisk test for målekspression på deres hjemmeinstitution eller på Beijing Tiantan Hospital. Hvis tumoren er målpositiv, og patienten opfylder alle andre berettigelseskriterier og ikke opfylder nogen af udelukkelseskriterierne, vil der blive implanteret Ommaya-reservoir og en efterfølgende indsamling af perifere blodmononukleære celler (PBMC'er). T-celler vil derefter blive isoleret fra PBMC-prøven og derefter blive biomanipuleret til en 4. generations CAR-T-celle, Tris-CAR-T-celler. Modtagere med implanteret Ommaya reservoir vil blive tildelt tre kurser. De første 2 patienter vil blive tildelt lavdosisgruppen og vil have én dosis af autologe Tris-CAR-T-celler levering via Ommaya reservoir. De 2 andre patienter vil blive tildelt højdosis-gruppen og vil have én dosis af autologe Tris-CAR-T-celler levering via Ommaya reservoir. De sidste 4 patienter vil blive tildelt multidosis-gruppen og vil modtage en ugentlig dosis af autologe Tris-CAR-T-celler i maksimalt 8 uger. Alle patienter vil gennemgå undersøgelser inklusive MR for at evaluere effekten af CAR-T-celler, fysisk undersøgelse og cerebrospinalvæske cytokinanalyser for at evaluere bivirkninger. Alle patienter vil gennemgå en langtidsopfølgning.
Hypotesen er, at en tilstrækkelig mængde Tris-CAR-T-celler kan fremstilles til at gennemføre alle de tre forløb. Den anden hypotese er, at Tris-CAR-T-celler sikkert og effektivt kan administreres gennem Ommaya-reservoiret for at tillade CAR-T-cellerne at interagere direkte med tumorcellerne for hver patient, der er indskrevet i undersøgelsen. Det primære formål med undersøgelsen vil være at evaluere sikkerheden ved Tris-CAR-T-indgivelse. Sekundære formål med undersøgelsen vil omfatte at evaluere CAR-T-cellefordeling i cerebrospinalvæske og perifert blod, tumorfremgang efter CAR-T-celleinfusion, og, hvis vævsprøver fra flere tidspunkter er tilgængelige, også evaluere graden af målekspression, biologiske karakteristika af prøver ved diagnose versus ved gentagelse eller progression.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Den autologe Tris-CAR-T-celle, rettet mod både CD44 og CD133, de to omvendt korrelerede mål, introducerede trunkeret IL7Ra til det intracellulære domæne af CAR-molekylet, har vist ideel overlevelse og tumorundertrykkelse i vores tidligere undersøgelser. Cellerne vil blive testet for sikkerhed og kinetik i dette kliniske forsøg.
Alle patienter skal have et Ommaya-reservoir i tumorresektionskaviteten før CAR-T-celleinfusion. Placering af Ommaya-reservoiret sker ved en operation.
Autolog Tris-CAR-T-celle vil blive fremstillet via CliniMACS Instrument (Miltenyi Biotec). Celler vil blive frosset og opbevaret for at infundere til patienterne. Hver infusion vil tage mellem 5 og 10 minutter. Vi vil derefter overvåge patienten på hospitalet i mindst 3 dage efter den første dosis af infusion. Hvis den første infusion tolereres godt, og patienten tildeles multidosisgruppen, kan en anden infusion gives 7 dage efter den indledende infusion, og patienten vil blive overvåget på hospitalet i højst 1 dag. Og den efterfølgende infusion vil ske på samme måde. Behandlingen vil blive givet af afdelingen for neurokirurgi, Beijing Tiantan hospital. Hvis patienten får en enkelt dosis af cellerne, vil patienten blive overvåget mindst 3 dage efter infusionen. Patienter, der er tildelt multidosisgruppen, vil være nødvendige for at blive i Beijing i op til 8 uger fra den første infusion, så vi kan overvåge for bivirkninger og vil blive genindlagt på hospitalet, hvis patienten udvikler feber. Hvis patient udvikler svær feber efter udskrivelse fra sygehuset, vil patienten blive genindlagt på hospitalet til tæt overvågning i mindst én nat under sikkerhedsobservation. Patienter, der modtager enkeltdosisinfusion vil have opfølgningsbesøg i uge 2, 3, 4, derefter kl. måneder 3, 6,9 efter infusion. Patienter, der modtager infusion med flere doser, vil have opfølgningsbesøg i uge 2, derefter i måned 1, 3 efter infusion. Alle patienter får langtidsbehandling to gange om året i i alt 15 år.
Medicinske tests før behandling--
Inden den behandles, vil patienten modtage en række standard medicinske tests:
- Fysisk eksamen
- Blodrutine, serum biokemisk test, nyre- og leverfunktion
- Målinger af tumoren ved rutinemæssig MR
Medicinske tests under og efter behandling--
Patienten vil modtage standard medicinske test, når de får infusionerne og bagefter:
- Fysiske eksamener
- Blodrutine, serum biokemisk test, nyre- og leverfunktion, serum og (eller) cerebrospinalvæskeanalyse
- Målinger af tumoren ved MR. Cerebrospinalvæske kan fortrinsvis trækkes fra patientens eksisterende Ommaya-reservoir eller via lumbalpunktur før hver infusion og på hvert opfølgningstidspunkt. Denne procedure kan udføres ved sengen under lokalbedøvelse, og omkring 1 ml cerebrospinalvæske vil blive fjernet. Yderligere cerebrospinalvæske kan fjernes, når der opstår intrakraniel hypertension eller andre kliniske behov.
For at lære mere om farmakokinetik af autologe Tris-CAR-T-celler, vil der blive opnået perifert blod samtidig med cerebrospinalvæskeopsamling. Mængden af taget blod vil være baseret på det kliniske behov for ca. 5 ml hver gang.
Hvis tumorprøverne fra patienterne opnås, vil vi anmode om en prøve, der skal bruges til forskningsformål.
Patienten vil modtage støttende behandling for enhver akut eller kronisk cytotoksicitet, herunder blodkomponenter, cytokinantagonist, glukokortikoid, antibiotika og anden intervention efter behov.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Wei Zhang, Prof.
- Telefonnummer: +861059976686
- E-mail: zhangwei02@bjtth.org
Studiesteder
-
-
Beijing
-
Beijing, Beijing, Kina, 100070
- Rekruttering
- Beijing Tiantan Hospital
-
Kontakt:
- Wei Zhang, Prof.
- Telefonnummer: +8618010212661
- E-mail: zhangwei02@bjtth.org
-
Underforsker:
- You Zhai, Dr.
-
Underforsker:
- Guanzhang Li, Dr.
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Alder: 18 år til 70 år (inklusive grænseværdier).
- Patienter med historie med glioblastom er diagnosticeret med tilbagevendende glioblastom og resterende tumor efter intrakraniel tumorresektion/biopsi udført på Beijing Tiantan Hospital.
- Patienter, der afsluttede strålebehandling eller temozolomid/bevacizumab eller andre lægemidler i mindst 4 uger. Alle toksiciteter af tidligere behandling skal defineres som mindre end eller lig med grad 1 (undtagen toksiciteter såsom hårtab eller leukoplaki) i henhold til den fælles terminologistandard for bivirkninger (CTCAE 5.0).
- Patienter, der er egnet til craniotocerebrospinalvæske shunt og vedhæftning (Ommaya device) implantation bekræftet af en kompetent læge.
- Patienter og/eller juridisk repræsentant kan underskrive skriftligt informeret samtykke.
- Kanovsky Performance Status (KPS) ≥ 70.
- Ifølge forskernes vurdering er den forventede levetid ≥ 8 uger.
- Hvide blodlegemer (WBC) > 3,50×10^9/L (udført inden for 14 dage før PBMC-indsamling, medmindre andet er angivet).
- Blodplade ≥ 200×10^9/L (udført inden for 14 dage før PBMC-indsamling, medmindre andet er angivet).
- Hæmoglobin ≥ 120 g/L (udført inden for 14 dage før PBMC-indsamling, medmindre andet er angivet).
- Total bilirubin ≤ 20 μmol/L (udført inden for 14 dage før PBMC-indsamling, medmindre andet er angivet).
- Asparaginsyreaminotransferase (AST) ≤ 2,5×42 U/L (udført inden for 14 dage før PBMC-indsamling, medmindre andet er angivet).
- Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×41 U/L (udført inden for 14 dage før PBMC-indsamling, medmindre andet er angivet).
- Serumkreatinin ≤ 90 μmol/L (udført inden for 14 dage før PBMC-indsamling, medmindre andet er angivet).
- Blodiltmætning ≥ 95 % (udført inden for 14 dage før PBMC-indsamling, medmindre andet er angivet).
- Seronegativ af kombinationen af humant immundefektvirus (HIV) antistof (Ab) (udført inden for 14 dage før PBMC-indsamling, medmindre andet er angivet).
- Fertile kvinder: en negativ serumgraviditetstest (udført inden for 14 dage før PBMC-indsamling, medmindre andet er angivet).
- Patienten er indforstået med, at prævention bør anvendes til patienter i den fødedygtige alder i mindst 3 måneder fra screening til sidste infusion af Tris-CAR-T-celler. Perioden i den fødedygtige alder er defineret som ukirurgisk kastreret (mænd og kvinder) eller uden overgangsalder i mere end 1 år (kun kvinder).
Ekskluderingskriterier:
- Kanovsky Performance Status (KPS) ≤ 70.
- Meget allergisk konstitution eller svær allergihistorie.
- Dem, der har psykiatriske eller psykiske sygdomme og ikke kan samarbejde om behandling og effektvurdering.
- Modtag andre lægemiddelforsøg inden for 60 dage før tilmelding, eller modtag anden rutinebehandling i ikke-eksperimentelle designs for glioblastom, såsom stereotaktisk strålebehandling eller placering af carmustin-wafers.
- Kombineret med infektion, aktiv infektion, feber af ukendt årsag.
- Kombineret med alvorlige eller ustabile hjerte-, lunge-, lever-, nyre- og hæmatopoietiske systemsygdomme, herunder aktiv hepatitis.
- Kombineret med betændelse og immunsystemsygdomme (såsom leddegigt) eller kendte immunsuppressive sygdomme.
- Kombineret med neurologiske sygdomme, såsom diffus leptomeningeal sygdom eller neurodegenerative sygdomme.
- Kendte allergier over for immunterapi og relaterede cellulære produkter.
- Patienter, der tidligere har modtaget genterapi.
- Langvarig brug af immunsuppressiva er påkrævet uanset årsag.
- Patienter med en anamnese med organtransplantation eller som venter på organtransplantation.
- Særlige tilfælde: graviditet eller amning.
- Andre omstændigheder, hvor efterforskerne mener, at patienten er uegnet til dette forsøg.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Autolog Tris-CAR-T celle
Patienter med supratentoriale tumorer, for hvilke CAR T-celler vil blive leveret til tumorresektionskaviteten.
|
Intratumoral eller intraventrikulær administration via Ommaya reservoir. Dosisniveau 0: 1×10^7 autologe Tris-CAR-T-celler, mindst én dosis, maksimalt 6 doser, 2 patienter. Dosisniveau 1: 1×10^8/ 5×10^6 autologe Tris-CAR-T-celler, mindst én dosis, maksimalt 6 doser, 2 patienter. Dosis af dosisniveau 1 vil referere til den negative virkning af dosisniveau 0. Når dosisrelaterede bivirkninger opstod hos 2 patienter i dosisniveau 0, bør dosis reduceres til 5×10^6 celler. I dosisniveau 0 og 1 vil den anden dosis blive infunderet 28 dage efter den første dosis, og de efterfølgende doser vil blive administreret ugentligt. Dosisniveau 2: 5×10^7 autologe Tris-CAR-T-celler, ugentlig administreret, maksimalt 8 uger, 4 patienter. Hvis resultaterne af dosisniveau 0 og 1 antydede, at dosisrelaterede toksiske bivirkninger kunne være opstået i dosis på 1×10^7 celler, ville forskeren genbestemme doseringen af multidosis klinisk udforskningsundersøgelse.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhed: Eventuelle bivirkninger forbundet med en eller flere autologe Tris-CAR-T-celleinfusioner vil blive vurderet af CTCAE v5.0.
Tidsramme: 6 måneder
|
Vurdering af typen, hyppigheden, sværhedsgraden og varigheden af uønskede hændelser som følge af autolog Tris-CAR-T celleinfusion via fysisk undersøgelse, laboratorie- og billeddiagnostisk undersøgelse.
|
6 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
CAR-T farmakokinetik: fordelingen, persistensen af autolog Tris-CAR-T celle i cerebrospinalvæsken (CSF) og perifert blod vil blive målt ved qPCR.
Tidsramme: 6 måneder
|
Handelen med autologe Tris-CAR-T-celler i CSF og perifert blod vil blive vurderet ved at kvantificere mRNA'et af CAR-genet på tidspunktet for hver infusion såvel som på hvert tidspunkt for opfølgning via CSF-ekstraktion/ lumbalpunktur og blod kollektion.
CSF og perifert blod vil blive opsamlet før den indledende infusion og vil blive sat som baseline.
|
6 måneder
|
|
CAR-T farmakodynamik: kemokiner og cytokiner produceret af autolog Tris-CAR-T celle i cerebrospinalvæsken (CSF) og perifert blod vil blive målt af Olink Proteomics.
Tidsramme: 6 måneder
|
Effekten og dens persistens af autolog Tris-CAR-T-celle i CSF og perifert blod vil blive vurderet ved at undersøge koncentrationen af kemokiner og cytokiner.
CSF og perifere blodprøver vil blive høstet på tidspunktet for hver infusion samt på hvert tidspunkt for opfølgning via CSF-ekstraktion/ lumbalpunktur og blodopsamling.
IL-6, TNF-α, IFN-y, CCL2, CXCL10, G-CSF, GM-CSF, IL-10, IL-15, IL-7 og IL-1α vil blive undersøgt.
CSF og perifert blod vil blive opsamlet før den indledende infusion og vil blive sat som baseline.
|
6 måneder
|
|
Evaluering af CAR-T terapeutisk effekt: den terapeutiske virkning af autolog Tris-CAR-T celle vil blive vurderet af iRANO.
Tidsramme: 12 måneder
|
De samlede læsioner vil blive målt ved MR.
Totale læsioner vil blive opsamlet og beregnet før den indledende infusion og vil blive sat som baseline.
|
12 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Studiestol: Tao Jiang, Prof., Beijing Tiantan Hospital
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Bagley SJ, Logun M, Fraietta JA, Wang X, Desai AS, Bagley LJ, Nabavizadeh A, Jarocha D, Martins R, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz R, Jadlowsky JK, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Sun Y, Gladney W, Barrett D, Nasrallah MP, Hwang WT, Ming GL, Song H, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 Mar 13. doi: 10.1038/s41591-024-02893-z. Online ahead of print.
- Choi BD, Gerstner ER, Frigault MJ, Leick MB, Mount CW, Balaj L, Nikiforow S, Carter BS, Curry WT, Gallagher K, Maus MV. Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1290-1298. doi: 10.1056/NEJMoa2314390. Epub 2024 Mar 13.
- Brown CE, Hibbard JC, Alizadeh D, Blanchard MS, Natri HM, Wang D, Ostberg JR, Aguilar B, Wagner JR, Paul JA, Starr R, Wong RA, Chen W, Shulkin N, Aftabizadeh M, Filippov A, Chaudhry A, Ressler JA, Kilpatrick J, Myers-McNamara P, Chen M, Wang LD, Rockne RC, Georges J, Portnow J, Barish ME, D'Apuzzo M, Banovich NE, Forman SJ, Badie B. Locoregional delivery of IL-13Ralpha2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nat Med. 2024 Mar 7. doi: 10.1038/s41591-024-02875-1. Online ahead of print. Erratum In: Nat Med. 2024 Mar 21;:
- Majzner RG, Ramakrishna S, Yeom KW, Patel S, Chinnasamy H, Schultz LM, Richards RM, Jiang L, Barsan V, Mancusi R, Geraghty AC, Good Z, Mochizuki AY, Gillespie SM, Toland AMS, Mahdi J, Reschke A, Nie EH, Chau IJ, Rotiroti MC, Mount CW, Baggott C, Mavroukakis S, Egeler E, Moon J, Erickson C, Green S, Kunicki M, Fujimoto M, Ehlinger Z, Reynolds W, Kurra S, Warren KE, Prabhu S, Vogel H, Rasmussen L, Cornell TT, Partap S, Fisher PG, Campen CJ, Filbin MG, Grant G, Sahaf B, Davis KL, Feldman SA, Mackall CL, Monje M. GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature. 2022 Mar;603(7903):934-941. doi: 10.1038/s41586-022-04489-4. Epub 2022 Feb 7.
- Vitanza NA, Johnson AJ, Wilson AL, Brown C, Yokoyama JK, Kunkele A, Chang CA, Rawlings-Rhea S, Huang W, Seidel K, Albert CM, Pinto N, Gust J, Finn LS, Ojemann JG, Wright J, Orentas RJ, Baldwin M, Gardner RA, Jensen MC, Park JR. Locoregional infusion of HER2-specific CAR T cells in children and young adults with recurrent or refractory CNS tumors: an interim analysis. Nat Med. 2021 Sep;27(9):1544-1552. doi: 10.1038/s41591-021-01404-8. Epub 2021 Jul 12.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- TTSW2021-01
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .