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Thérapie cellulaire Tris-CAR-T pour le glioblastome récurrent

11 avril 2024 mis à jour par: Wei Zhang, Beijing Tiantan Hospital

Étude de phase 1 sur l'immunothérapie locorégionale par cellules Tris-CAR-T autologues pour le glioblastome récurrent

Il s'agit d'une étude de phase 1 sur la thérapie adoptive locorégionale du glioblastome récurrent avec des lymphocytes T autologues du sang périphérique transduits par voie lentivirale pour exprimer un récepteur d'antigène chimérique (CAR) modifié IL7Ra tronqué à double cible, délivré par le réservoir d'Ommaya, un cathéter pré-résidé dans la tumeur cavité de résection. Les patients atteints de glioblastome récurrent subiront un traitement chirurgical et un test pathologique pour l'expression cible dans leur établissement d'origine ou à l'hôpital Tiantan de Pékin. Si la tumeur est cible positive et que le patient répond à tous les autres critères d'éligibilité, et ne répond à aucun des critères d'exclusion, il recevra l'implantation du réservoir d'Ommaya et une collecte ultérieure de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC). Les cellules T seront ensuite isolées de l'échantillon de PBMC, puis transformées en cellules CAR-T de 4e génération, les cellules Tris-CAR-T. Les bénéficiaires avec réservoir Ommaya implanté seront affectés à trois cours. Les 2 premiers patients seront affectés au groupe à faible dose et recevront une dose de cellules Tris-CAR-T autologues via le réservoir Ommaya. Les 2 deuxièmes patients seront affectés au groupe à dose élevée et recevront une dose de cellules Tris-CAR-T autologues via le réservoir d'Ommaya. Les 4 derniers patients seront affectés au groupe multidose et recevront une dose hebdomadaire de cellules Tris-CAR-T autologues pendant 8 semaines maximum. Tous les patients subiront des études comprenant une IRM pour évaluer l'effet des cellules CAR-T, un examen physique et des dosages de cytokines dans le liquide céphalo-rachidien pour évaluer les effets secondaires. Tous les patients feront l'objet d'un suivi à long terme.

L'hypothèse est qu'une quantité adéquate de cellules Tris-CAR-T peut être fabriquée pour compléter les trois cycles. L'autre hypothèse est que les cellules Tris-CAR-T peuvent être administrées de manière sûre et efficace via le réservoir d'Ommaya pour permettre aux cellules CAR-T d'interagir directement avec les cellules tumorales pour chaque patient inscrit à l'étude. L'objectif principal de l'étude sera d'évaluer la sécurité de l'administration de Tris-CAR-T. Les objectifs secondaires de l'étude comprendront l'évaluation de la distribution des cellules CAR-T dans le liquide céphalo-rachidien et le sang périphérique, la progression de la tumeur après la perfusion de cellules CAR-T et, si des échantillons de tissus à plusieurs moments sont disponibles, également évaluer le degré d'expression cible, caractéristiques biologiques des échantillons au moment du diagnostic par rapport à la récidive ou à la progression.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La cellule Tris-CAR-T autologue, ciblant à la fois CD44 et CD133, les deux cibles inversement corrélées, a introduit l'IL7Ra tronqué dans le domaine intracellulaire de la molécule CAR, a montré une survie et une suppression tumorale idéales dans nos études précédentes. Les cellules seront testées pour la sécurité et la cinétique dans cet essai clinique.

Tous les patients doivent avoir un réservoir Ommaya dans la cavité de résection tumorale avant la perfusion de cellules CAR-T. Le placement du réservoir d'Ommaya se fait par une intervention chirurgicale.

La cellule Tris-CAR-T autologue sera fabriquée via l'instrument CliniMACS (Miltenyi Biotec). Les cellules seront congelées et stockées pour être infusées aux patients. Chaque infusion prendra entre 5 et 10 minutes. Nous surveillerons ensuite le patient à l'hôpital pendant au moins 3 jours après la première dose de perfusion. Si la première perfusion est bien tolérée et que le patient est affecté à un groupe multidose, une seconde perfusion peut être administrée 7 jours après la perfusion initiale et le patient sera surveillé à l'hôpital pendant 1 jour au maximum. Et la perfusion suivante se fera de la même manière. Le traitement sera administré par le département de neurochirurgie de l'hôpital Tiantan de Pékin. Si le patient reçoit une seule dose de cellules, le patient sera surveillé au moins 3 jours après la perfusion. Les patients affectés au groupe multidose devront rester à Pékin jusqu'à 8 semaines à compter de la première perfusion afin que nous puissions surveiller les effets secondaires et seront réadmis à l'hôpital si le patient développe de la fièvre. Si le patient développe des fièvres sévères après sa sortie de l'hôpital, le patient sera réadmis à l'hôpital pour une surveillance étroite pendant au moins une nuit pendant l'observation de la sécurité Les patients recevant une perfusion à dose unique auront des visites de suivi aux semaines 2, 3, 4, puis à mois 3, 6, 9 post-perfusion. Les patients recevant des perfusions à doses multiples auront des visites de suivi à la semaine 2, puis au mois 1, 3 après la perfusion. Tous les patients reçoivent à long terme deux fois par an pour un total de 15 ans.

Examens médicaux avant traitement--

Avant d'être traité, le patient recevra une série de tests médicaux standard :

  • Examen physique
  • Routine sanguine, test biochimique sérique, fonction rénale et hépatique
  • Mesures de la tumeur par IRM de routine

Tests médicaux pendant et après le traitement--

Le patient recevra des tests médicaux standard lorsqu'il recevra les perfusions et par la suite :

  • Examens physiques
  • Routine sanguine, test biochimique sérique, fonction rénale et hépatique, analyse du sérum et (ou) du liquide céphalo-rachidien
  • Mesures de la tumeur par IRM. Le liquide céphalo-rachidien peut être prélevé préférentiellement dans le réservoir Ommaya existant du patient ou par ponction lombaire avant chaque perfusion et à chaque suivi. Cette procédure peut être effectuée au chevet du patient sous anesthésie locale et environ 1 ml de liquide céphalo-rachidien sera retiré. Du liquide céphalo-rachidien supplémentaire peut être retiré en cas d'hypertension intracrânienne ou d'autres besoins cliniques.

Pour en savoir plus sur la pharmacocinétique des cellules Tris-CAR-T autologues, le sang périphérique sera obtenu simultanément avec la collecte de liquide céphalo-rachidien. La quantité de sang prélevée sera basée sur les besoins cliniques, pour environ 5 ml à chaque fois.

Si les échantillons de tumeurs des patients sont obtenus, nous demanderons un échantillon à utiliser à des fins de recherche.

Le patient recevra des soins de soutien pour toute cytotoxicité aiguë ou chronique, y compris les composants sanguins, les antagonistes des cytokines, les glucocorticoïdes, les antibiotiques et toute autre intervention appropriée.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

10

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • Chine
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, Chine, 100070
        • Recrutement
        • Beijing Tiantan Hospital
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • You Zhai, Dr.
        • Sous-enquêteur:
          • Guanzhang Li, Dr.

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Âge : 18 ans à 70 ans (y compris les valeurs seuils).
  2. Les patients ayant des antécédents de glioblastome reçoivent un diagnostic de glioblastome récurrent et de tumeur résiduelle après résection/biopsie de la tumeur intracrânienne réalisée à l'hôpital Tiantan de Pékin.
  3. Patients ayant terminé la radiothérapie ou le témozolomide/bevacizumab ou d'autres médicaments pendant au moins 4 semaines. Toutes les toxicités d'un traitement antérieur doivent être définies comme inférieures ou égales au grade 1 (à l'exception des toxicités telles que la perte de cheveux ou la leucoplasie) selon la norme de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE 5.0).
  4. Patients aptes à l'implantation d'un shunt de liquide craniotocérébrospinal et d'un attachement (dispositif Ommaya) confirmé par un médecin compétent.
  5. Les patients et/ou leur représentant légal sont en mesure de signer un consentement éclairé écrit.
  6. Statut de performance de Kanovsky (KPS) ≥ 70.
  7. Selon le jugement des chercheurs, l'espérance de vie ≥ 8 semaines.
  8. Globules blancs (WBC) > 3,50 × 10 ^ 9 / L (effectué dans les 14 jours précédant la collecte des PBMC, sauf indication contraire).
  9. Plaquette ≥ 200 × 10 ^ 9 / L (réalisée dans les 14 jours précédant la collecte des PBMC, sauf indication contraire).
  10. Hémoglobine ≥ 120 g/L (réalisée dans les 14 jours précédant le prélèvement des PBMC, sauf indication contraire).
  11. Bilirubine totale ≤ 20 μmol/L (réalisée dans les 14 jours précédant le prélèvement des PBMC, sauf indication contraire).
  12. Acide aspartique aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × 42 U/L (réalisée dans les 14 jours précédant la collecte des PBMC, sauf indication contraire).
  13. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × 41 U/L (réalisée dans les 14 jours précédant la collecte des PBMC, sauf indication contraire).
  14. Créatinine sérique ≤ 90 μmol/L (réalisée dans les 14 jours précédant le prélèvement des PBMC, sauf indication contraire).
  15. Saturation en oxygène du sang ≥ 95 % (réalisée dans les 14 jours précédant le prélèvement des PBMC, sauf indication contraire).
  16. Séronégatif de la combinaison d'anticorps (Ac) contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (réalisé dans les 14 jours précédant la collecte des PBMC, sauf indication contraire).
  17. Femmes fertiles : test de grossesse sérique négatif (réalisé dans les 14 jours précédant le prélèvement des PBMC, sauf indication contraire).
  18. La patiente accepte que la contraception soit utilisée chez les patientes en âge de procréer pendant au moins 3 mois entre le dépistage et la dernière perfusion de cellules Tris-CAR-T. La période en âge de procréer est définie comme étant stérilisée sans intervention chirurgicale (hommes et femmes) ou sans ménopause depuis plus d'un an (femmes uniquement).

Critère d'exclusion:

  1. Statut de performance de Kanovsky (KPS) ≤ 70.
  2. Constitution hautement allergique ou antécédents d'allergies sévères.
  3. Ceux qui ont des maladies psychiatriques ou psychologiques et ne peuvent pas coopérer avec le traitement et l'évaluation de l'efficacité.
  4. Recevoir d'autres essais de médicaments dans les 60 jours précédant l'inscription, ou recevoir un autre traitement de routine dans des conceptions non expérimentales pour le glioblastome, comme la radiothérapie stéréotaxique ou le placement de plaquettes de carmustine.
  5. Associée à une infection, infection active, fièvre de cause inconnue.
  6. Associé à des maladies cardiaques, pulmonaires, hépatiques, rénales et du système hématopoïétique graves ou instables, y compris l'hépatite active.
  7. Combiné avec une inflammation et des maladies du système immunitaire (telles que la polyarthrite rhumatoïde), ou des maladies immunosuppressives connues.
  8. Combiné avec des maladies neurologiques, telles que la maladie leptoméningée diffuse, ou des maladies neurodégénératives.
  9. Allergies connues à l'immunothérapie et aux produits cellulaires apparentés.
  10. Patients ayant déjà reçu une thérapie génique.
  11. L'utilisation à long terme d'immunosuppresseurs est nécessaire pour quelque raison que ce soit.
  12. Patients ayant des antécédents de transplantation d'organe ou en attente d'une transplantation d'organe.
  13. Cas particuliers : grossesse ou allaitement.
  14. Autres circonstances dans lesquelles les investigateurs pensent que le patient n'est pas éligible pour cet essai.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cellule Tris-CAR-T autologue
Patients atteints de tumeurs supratentorielles pour lesquelles des cellules CAR T seront délivrées dans la cavité de résection tumorale.
Génétique: Lymphocytes T autologues exprimant l'IL7Ra modifié par IL7Ra tronqué, corrélé inversement et à double cible.

Administration intratumorale ou intraventriculaire via le réservoir Ommaya.

Niveau de dose 0 : 1 × 10 ^ 7 cellules Tris-CAR-T autologues, au moins une dose, maximum 6 doses, 2 patients.

Niveau de dose 1 : 1×10^8/ 5×10^6 cellules Tris-CAR-T autologues, au moins une dose, maximum 6 doses, 2 patients. La dose du niveau de dose 1 fera référence à l'effet indésirable du niveau de dose 0. Lorsque des effets secondaires liés à la dose sont survenus chez 2 patients au niveau de dose 0, la dose doit être réduite à 5 × 10 ^ 6 cellules.

Aux niveaux de dose 0 et 1, la deuxième dose sera perfusée 28 jours après la première dose et les doses suivantes seront administrées chaque semaine.

Niveau de dose 2 : 5 × 10 ^ 7 cellules Tris-CAR-T autologues, administrées chaque semaine, maximum 8 semaines, 4 patients. Si les résultats des niveaux de dose 0 et 1 suggéraient que des effets secondaires toxiques liés à la dose auraient pu se produire avec la dose de 1 × 10 ^ 7 cellules, le chercheur déterminerait à nouveau la posologie de l'étude d'exploration clinique multidose.

Autres noms:
  • Cellule Tris-CAR-T autologue.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Sécurité : tout événement indésirable associé à une ou plusieurs perfusions de cellules Tris-CAR-T autologues sera évalué par CTCAE v5.0.
Délai: 6 mois
Évaluer le type, la fréquence, la gravité et la durée des événements indésirables résultant de la perfusion de cellules Tris-CAR-T autologues via un examen physique, de laboratoire et d'imagerie.
6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pharmacocinétique CAR-T : la distribution, la persistance des cellules Tris-CAR-T autologues dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le sang périphérique seront mesurées par qPCR.
Délai: 6 mois
Le trafic de cellules Tris-CAR-T autologues dans le LCR et le sang périphérique sera évalué en quantifiant l'ARNm du gène CAR au moment de chaque perfusion ainsi qu'à chaque temps de suivi via extraction de LCR/ponction lombaire et sang collection. Le LCR et le sang périphérique seront prélevés avant la perfusion initiale et seront définis comme référence.
6 mois
Pharmacodynamie CAR-T : les chimiokines et les cytokines produites par les cellules Tris-CAR-T autologues dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le sang périphérique seront mesurées par Olink Proteomics.
Délai: 6 mois
L'effet et sa persistance des cellules Tris-CAR-T autologues dans le LCR et le sang périphérique seront évalués en étudiant la concentration de chimiokines et de cytokines. Des échantillons de LCR et de sang périphérique seront prélevés au moment de chaque perfusion ainsi qu'à chaque suivi par extraction de LCR/ponction lombaire et prélèvement sanguin. IL-6, TNF-α, IFN-γ, CCL2, CXCL10, G-CSF, GM-CSF, IL-10, IL-15, IL-7 et IL-1α seront étudiés. Le LCR et le sang périphérique seront prélevés avant la perfusion initiale et seront définis comme référence.
6 mois
Évaluation de l'effet thérapeutique CAR-T : l'effet thérapeutique de la cellule Tris-CAR-T autologue sera évalué par iRANO.
Délai: 12 mois
Les lésions totales seront mesurées par IRM. Les lésions totales seront collectées et calculées avant la perfusion initiale et seront définies comme référence.
12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Beijing Tiantan Hospital

Collaborateurs

Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd
Beijing Neurosurgical Institute

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Tao Jiang, Prof., Beijing Tiantan Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

30 septembre 2023

Achèvement primaire (Estimé)

1 novembre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 novembre 2032

Dates d'inscription aux études

Première soumission

1 octobre 2022

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

10 octobre 2022

Première publication (Réel)

13 octobre 2022

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

12 avril 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 avril 2024

Dernière vérification

1 avril 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • TTSW2021-01

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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