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Tris-CAR-T-Zelltherapie für rezidivierendes Glioblastom

11. April 2024 aktualisiert von: Wei Zhang, Beijing Tiantan Hospital

Phase-1-Studie zur autologen Tris-CAR-T-Zell-lokoregionalen Immuntherapie bei rezidivierendem Glioblastom

Dies ist eine Phase-1-Studie zur rezidivierenden lokoregionären adoptiven Therapie des Glioblastoms mit autologen peripheren Blut-T-Zellen, die lentiviral transduziert werden, um einen verkürzten IL7Ra-modifizierten chimären Antigenrezeptor (CAR) mit zwei Zielen zu exprimieren, der von Ommaya-Reservoir, einem vorverweilten Katheter im Tumor, abgegeben wird Resektionshöhle. Patienten mit rezidivierendem Glioblastom werden in ihrer Heimatinstitution oder im Pekinger Tiantan-Krankenhaus einer chirurgischen Behandlung und einem pathologischen Test auf Target-Expression unterzogen. Wenn der Tumor zielpositiv ist und der Patient alle anderen Eignungskriterien erfüllt und keines der Ausschlusskriterien erfüllt, wird ein Ommaya-Reservoir implantiert und eine anschließende Entnahme peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMCs) durchgeführt. T-Zellen werden dann aus der PBMC-Probe isoliert und dann biotechnologisch in eine CAR-T-Zelle der 4. Generation, Tris-CAR-T-Zellen, umgewandelt. Empfänger mit implantiertem Ommaya-Reservoir werden drei Kursen zugeordnet. Die ersten 2 Patienten werden der Niedrigdosisgruppe zugeordnet und erhalten eine Dosis autologer Tris-CAR-T-Zellen, die über das Ommaya-Reservoir verabreicht werden. Die zweiten 2 Patienten werden der Hochdosisgruppe zugeordnet und erhalten eine Dosis autologer Tris-CAR-T-Zellen, die über das Ommaya-Reservoir verabreicht werden. Die letzten 4 Patienten werden der Mehrfachdosisgruppe zugeordnet und erhalten maximal 8 Wochen lang eine wöchentliche Dosis autologer Tris-CAR-T-Zellen. Alle Patienten werden Studien unterzogen, darunter MRT zur Bewertung der Wirkung der CAR-T-Zellen, körperliche Untersuchung und Zytokin-Assays in der Zerebrospinalflüssigkeit zur Bewertung der Nebenwirkungen. Alle Patienten werden einem Langzeit-Follow-up unterzogen.

Die Hypothese ist, dass eine ausreichende Menge an Tris-CAR-T-Zellen hergestellt werden kann, um alle drei Kurse zu absolvieren. Die andere Hypothese ist, dass Tris-CAR-T-Zellen sicher und effektiv über das Ommaya-Reservoir verabreicht werden können, damit die CAR-T-Zellen bei jedem an der Studie teilnehmenden Patienten direkt mit den Tumorzellen interagieren können. Das Hauptziel der Studie besteht darin, die Sicherheit der Verabreichung von Tris-CAR-T zu bewerten. Zu den sekundären Zielen der Studie gehören die Bewertung der CAR-T-Zellverteilung in der Zerebrospinalflüssigkeit und im peripheren Blut, der Tumorfortschritt nach der CAR-T-Zellinfusion und, falls Gewebeproben von mehreren Zeitpunkten verfügbar sind, auch die Bewertung des Grades der Zielexpression, biologische Eigenschaften von Proben bei der Diagnose versus Rezidiv oder Progression.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die autologe Tris-CAR-T-Zelle, die sowohl auf CD44 als auch auf CD133, die beiden invers korrelierten Ziele, abzielt und verkürztes IL7Ra in die intrazelluläre Domäne des CAR-Moleküls einführte, hat in unseren früheren Studien ein ideales Überleben und eine ideale Tumorunterdrückung gezeigt. Die Zellen werden in dieser klinischen Studie auf Sicherheit und Kinetik getestet.

Alle Patienten müssen vor der CAR-T-Zellinfusion ein Ommaya-Reservoir in der Tumorresektionshöhle haben. Die Platzierung des Ommaya-Reservoirs erfolgt durch eine Operation.

Autologe Tris-CAR-T-Zellen werden über das CliniMACS Instrument (Miltenyi Biotec) hergestellt. Die Zellen werden eingefroren und gelagert, um sie den Patienten zu infundieren. Jeder Aufguss dauert zwischen 5 und 10 Minuten. Wir werden den Patienten dann mindestens 3 Tage nach der ersten Infusionsdosis im Krankenhaus überwachen. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird und der Patient einer Mehrfachdosisgruppe zugeordnet wird, kann 7 Tage nach der ersten Infusion eine zweite Infusion verabreicht werden und der Patient wird nicht länger als 1 Tag im Krankenhaus überwacht. Und die nachfolgende Infusion wird auf die gleiche Weise durchgeführt. Die Behandlung wird von der Abteilung für Neurochirurgie des Pekinger Tiantan-Krankenhauses durchgeführt. Wenn der Patient eine Einzeldosis der Zellen erhält, wird der Patient mindestens 3 Tage nach der Infusion überwacht. Patienten, die der Mehrfachdosisgruppe zugeordnet sind, müssen ab der ersten Infusion bis zu 8 Wochen in Peking bleiben, damit wir Nebenwirkungen überwachen können, und werden erneut ins Krankenhaus eingeliefert, wenn der Patient Fieber entwickelt. Wenn der Patient nach der Entlassung aus dem Krankenhaus schweres Fieber entwickelt, wird der Patient zur engmaschigen Überwachung für mindestens eine Nacht während der Sicherheitsbeobachtung wieder ins Krankenhaus eingeliefert Monate 3, 6, 9 nach der Infusion. Patienten, die eine Mehrfachdosis-Infusion erhalten, werden in Woche 2, dann in Monat 1, 3 nach der Infusion zu Nachsorgeterminen. Alle Patienten erhalten zweimal jährlich eine Langzeittherapie über insgesamt 15 Jahre.

Medizinische Tests vor der Behandlung--

Vor der Behandlung erhält der Patient eine Reihe von medizinischen Standardtests:

  • Körperliche Untersuchung
  • Blutroutine, biochemischer Serumtest, Nieren- und Leberfunktion
  • Messungen des Tumors durch Routine-MRT

Medizinische Untersuchungen während und nach der Behandlung--

Der Patient erhält medizinische Standardtests, wenn er die Infusionen erhält, und danach:

  • Körperliche Untersuchungen
  • Blutroutine, biochemischer Serumtest, Nieren- und Leberfunktion, Serum- und (oder) Liquoranalyse
  • Messungen des Tumors durch MRT. Liquor kann vorzugsweise aus dem vorhandenen Ommaya-Reservoir des Patienten oder vor jeder Infusion und bei jeder Nachsorge durch Lumbalpunktion entnommen werden. Dieses Verfahren kann am Krankenbett unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden und es wird etwa 1 ml Liquor cerebrospinalis entfernt. Zusätzliche Liquor cerebrospinalis kann entfernt werden, wenn eine intrakranielle Hypertonie auftritt oder andere klinische Notwendigkeiten bestehen.

Um mehr über die Pharmakokinetik autologer Tris-CAR-T-Zellen zu erfahren, wird peripheres Blut gleichzeitig mit der Entnahme von Liquor cerebrospinalis entnommen. Die entnommene Blutmenge richtet sich nach dem klinischen Bedarf und beträgt jeweils etwa 5 ml.

Wenn die Tumorproben der Patienten erhalten werden, fordern wir eine Probe für Forschungszwecke an.

Der Patient erhält eine unterstützende Behandlung für jede akute oder chronische Zytotoxizität, einschließlich Blutbestandteile, Zytokinantagonisten, Glucocorticoid, Antibiotika und gegebenenfalls anderer Eingriffe.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

10

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • China
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, China, 100070
        • Rekrutierung
        • Beijing Tiantan Hospital
        • Kontakt:
        • Unterermittler:
          • You Zhai, Dr.
        • Unterermittler:
          • Guanzhang Li, Dr.

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 70 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter: 18 Jahre bis 70 Jahre (einschließlich Cut-off-Werte).
  2. Bei Patienten mit Glioblastom in der Anamnese wird nach einer intrakraniellen Tumorresektion/Biopsie, die im Pekinger Tiantan-Krankenhaus durchgeführt wird, ein rezidivierendes Glioblastom und ein Resttumor diagnostiziert.
  3. Patienten, die eine Strahlentherapie oder Temozolomid/Bevacizumab oder andere Medikamente für mindestens 4 Wochen beendet haben. Alle Toxizitäten einer vorherigen Behandlung sollten gemäß dem Common Terminology Standard for Adverse Events (CTCAE 5.0) als kleiner oder gleich Grad 1 (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Haarausfall oder Leukoplakie) definiert werden.
  4. Patienten, die für eine Shunt- und Attachment-Implantation (Ommaya-Gerät) für die Craniotocerebrospinalflüssigkeit geeignet sind und von einem kompetenten Arzt bestätigt wurden.
  5. Patienten und/oder gesetzliche Vertreter können eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen.
  6. Kanovsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70.
  7. Nach Einschätzung der Forscher beträgt die Lebenserwartung ≥ 8 Wochen.
  8. Weiße Blutkörperchen (WBC) > 3,50 × 10 ^ 9 / l (innerhalb von 14 Tagen vor der PBMC-Sammlung durchgeführt, sofern nicht anders angegeben).
  9. Blutplättchen ≥ 200 × 10 ^ 9 / l (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor der PBMC-Sammlung, sofern nicht anders angegeben).
  10. Hämoglobin ≥ 120 g/L (innerhalb von 14 Tagen vor der PBMC-Sammlung durchgeführt, sofern nicht anders angegeben).
  11. Gesamtbilirubin ≤ 20 μmol/L (innerhalb von 14 Tagen vor der PBMC-Sammlung durchgeführt, sofern nicht anders angegeben).
  12. Asparaginsäure-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × 42 U/L (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor der PBMC-Sammlung, sofern nicht anders angegeben).
  13. Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × 41 U/l (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor der PBMC-Sammlung, sofern nicht anders angegeben).
  14. Serumkreatinin ≤ 90 μmol/L (innerhalb von 14 Tagen vor der PBMC-Sammlung durchgeführt, sofern nicht anders angegeben).
  15. Blutsauerstoffsättigung ≥ 95 % (innerhalb von 14 Tagen vor der PBMC-Entnahme durchgeführt, sofern nicht anders angegeben).
  16. Seronegativ der Kombination aus Human-Immunschwäche-Virus (HIV)-Antikörper (Ab) (innerhalb von 14 Tagen vor der PBMC-Sammlung durchgeführt, sofern nicht anders angegeben).
  17. Fruchtbare Frauen: ein negativer Serum-Schwangerschaftstest (innerhalb von 14 Tagen vor der PBMC-Sammlung durchgeführt, sofern nicht anders angegeben).
  18. Die Patientin erklärt sich damit einverstanden, dass bei Patienten im gebärfähigen Alter für mindestens 3 Monate vom Screening bis zur letzten Infusion von Tris-CAR-T-Zellen Verhütungsmittel angewendet werden sollten. Der Zeitraum des gebärfähigen Alters ist definiert als nicht chirurgisch kastriert (Männer und Frauen) oder ohne Wechseljahre länger als 1 Jahr (nur Frauen).

Ausschlusskriterien:

  1. Kanovsky-Leistungsstatus (KPS) ≤ 70.
  2. Hochallergische Konstitution oder schwere Allergiegeschichte.
  3. Diejenigen, die psychiatrische oder psychische Erkrankungen haben und bei der Behandlung und Wirksamkeitsbewertung nicht kooperieren können.
  4. Erhalten Sie innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung andere Arzneimittelstudien oder erhalten Sie eine andere Routinebehandlung in nicht experimentellen Designs für Glioblastom, wie z. B. stereotaktische Strahlentherapie oder Platzierung von Carmustin-Wafern.
  5. Kombiniert mit Infektion, aktiver Infektion, Fieber unbekannter Ursache.
  6. Kombiniert mit schweren oder instabilen Erkrankungen des Herzens, der Lunge, der Leber, der Nieren und des hämatopoetischen Systems, einschließlich aktiver Hepatitis.
  7. In Kombination mit Entzündungen und Erkrankungen des Immunsystems (z. B. rheumatoide Arthritis) oder bekannten immunsuppressiven Erkrankungen.
  8. Kombiniert mit neurologischen Erkrankungen wie diffuser leptomeningealer Erkrankung oder neurodegenerativen Erkrankungen.
  9. Bekannte Allergien gegen Immuntherapie und verwandte Zellprodukte.
  10. Patienten, die zuvor eine Gentherapie erhalten haben.
  11. Eine Langzeitanwendung von Immunsuppressiva ist aus irgendeinem Grund erforderlich.
  12. Patienten mit einer Organtransplantation in der Vorgeschichte oder die auf eine Organtransplantation warten.
  13. Sonderfälle: Schwangerschaft oder Stillzeit.
  14. Andere Umstände, unter denen die Prüfärzte glauben, dass der Patient für diese Studie ungeeignet ist.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Autologe Tris-CAR-T-Zelle
Patienten mit supratentoriellen Tumoren, bei denen CAR-T-Zellen in die Tumorresektionshöhle eingebracht werden.
Genetisch: Invers korrelierte duale Target-, verkürzte IL7Ra-modifizierte CAR-exprimierende autologe T-Lymphozyten.

Intratumorale oder intraventrikuläre Verabreichung über das Ommaya-Reservoir.

Dosisstufe 0: 1×10^7 autologe Tris-CAR-T-Zellen, mindestens eine Dosis, maximal 6 Dosen, 2 Patienten.

Dosisstufe 1: 1×10^8/ 5×10^6 autologe Tris-CAR-T-Zellen, mindestens eine Dosis, maximal 6 Dosen, 2 Patienten. Die Dosis der Dosisstufe 1 bezieht sich auf die nachteilige Wirkung der Dosisstufe 0. Wenn bei 2 Patienten der Dosisstufe 0 dosisabhängige Nebenwirkungen auftraten, sollte die Dosis auf 5×10^6 Zellen reduziert werden.

Bei den Dosisstufen 0 und 1 wird die zweite Dosis 28 Tage nach der ersten Dosis infundiert und die nachfolgenden Dosen werden wöchentlich verabreicht.

Dosisstufe 2: 5×10^7 autologe Tris-CAR-T-Zellen, wöchentlich verabreicht, maximal 8 Wochen, 4 Patienten. Wenn die Ergebnisse der Dosisstufen 0 und 1 darauf hindeuten, dass dosisabhängige toxische Nebenwirkungen bei der Dosis von 1×10^7 Zellen aufgetreten sein könnten, würde der Forscher die Dosierung der klinischen Multidosis-Explorationsstudie neu bestimmen.

Andere Namen:
  • Autologe Tris-CAR-T-Zelle.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit: Alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit einer oder mehreren autologen Tris-CAR-T-Zell-Infusionen werden von CTCAE v5.0 bewertet.
Zeitfenster: 6 Monate
Beurteilung der Art, Häufigkeit, Schwere und Dauer unerwünschter Ereignisse als Ergebnis einer autologen Tris-CAR-T-Zell-Infusion durch körperliche, Labor- und bildgebende Untersuchung.
6 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
CAR-T-Pharmakokinetik: Die Verteilung, Persistenz autologer Tris-CAR-T-Zellen in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und im peripheren Blut wird durch qPCR gemessen.
Zeitfenster: 6 Monate
Der Transport autologer Tris-CAR-T-Zellen im Liquor und im peripheren Blut wird durch Quantifizierung der mRNA des CAR-Gens zum Zeitpunkt jeder Infusion sowie zu jedem Zeitpunkt der Nachsorge mittels Liquorextraktion/Lumbalpunktion und Blut bewertet Sammlung. Liquor und peripheres Blut werden vor der anfänglichen Infusion entnommen und als Ausgangswert festgelegt.
6 Monate
CAR-T-Pharmakodynamik: Chemokine und Zytokine, die von autologen Tris-CAR-T-Zellen in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und im peripheren Blut produziert werden, werden von Olink Proteomics gemessen.
Zeitfenster: 6 Monate
Die Wirkung und Persistenz autologer Tris-CAR-T-Zellen im Liquor und peripheren Blut wird durch Untersuchung der Konzentration von Chemokinen und Zytokinen bewertet. Liquor- und periphere Blutproben werden zum Zeitpunkt jeder Infusion sowie zu jedem Zeitpunkt der Nachsorge durch Liquorextraktion/Lumbalpunktion und Blutentnahme entnommen. Untersucht werden IL-6, TNF-α, IFN-γ, CCL2, CXCL10, G-CSF, GM-CSF, IL-10, IL-15, IL-7 und IL-1α. Liquor und peripheres Blut werden vor der anfänglichen Infusion entnommen und als Ausgangswert festgelegt.
6 Monate
Bewertung der therapeutischen Wirkung von CAR-T: Die therapeutische Wirkung von autologen Tris-CAR-T-Zellen wird von iRANO bewertet.
Zeitfenster: 12 Monate
Die Gesamtläsionen werden durch MRT gemessen. Die Gesamtläsionen werden vor der ersten Infusion gesammelt und berechnet und als Basislinie festgelegt.
12 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Beijing Tiantan Hospital

Mitarbeiter

Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd
Beijing Neurosurgical Institute

Ermittler

  • Studienstuhl: Tao Jiang, Prof., Beijing Tiantan Hospital

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

30. September 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. November 2024

Studienabschluss (Geschätzt)

1. November 2032

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. Oktober 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. Oktober 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

13. Oktober 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

12. April 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. April 2024

Zuletzt verifiziert

1. April 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • TTSW2021-01

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

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