脊髄性筋萎縮症（SMA）患者の呼吸筋トレーニング。 (RESISTANT)

この研究の目的は、SMA と呼吸筋力低下の患者における呼吸筋トレーニングの実現可能性と有効性を評価することです。 仮説は、個別化された漸進的な家庭ベースの呼吸筋トレーニングプログラムが実現可能であり、SMA 患者の吸気筋力、呼気筋力、肺機能、および患者が報告した呼吸困難を改善するというものです。

研究の設定: この研究は、オランダの SMA センターの外来部門と、オランダのユニバーシティ メディカル センター ユトレヒト (UMCU) の小児発達運動センターで実施されています。 医師、理学療法士、肺機能技師、臨床運動生理学者、看護師で構成される研究チームのすべてのメンバーは、2010 年からこのセンターで実施されている全国コホート研究により、SMA に関する幅広い経験を持っています。

研究デザイン: RESISTANT 研究は、研究者主導の単一施設研究であり、次の 2 つの部分で構成されます。

パート 1 (0 ～ 4 か月): 単一の盲検無作為偽対照試験 (RCT)。 研究の最初の部分では、SMA患者における呼吸筋トレーニング（RMT）の実現可能性と有効性が決定されます。

最初の訪問の前に、参加者は研究看護師によって登録のために募集されます。 参加に関心を示した患者は、患者情報レターと理学療法士との予約を受け取ります。 最初の訪問 (M0) で、理学療法士は患者が参加資格があるかどうかをさらに判断します。 インフォームド コンセント フォームに署名した後、参加者の体重が測定され、長さが決定され、続いて肺機能検査が行われます。 最大吸気口圧 (PImax) が水柱 (cmH2O) の 80 センチメートルを超える場合、参加者は研究から除外されます。 PImax ≤ 80 cmH2O の場合、参加者は無作為化の前に PImax に基づいて層別化されます (グループ 1: PImax < 60 cmH2O、グループ 2: PImax ≥60 cmH2O、60 cmH2O は、自然史研究に使用された患者グループの PImax の中央値でした)。 ）。 参加者は、介入群または偽対照群にランダムに割り当てられます。 ランダム化には、集中型システムでの割り当て隠蔽を伴う可変ブロックのランダム化方法が使用されます。 肺機能分析者は、治療の割り当てについて盲検化されています。 データアナリストは、事前にデータ分析計画を設計し、署名します。 データは、治療の割り当てについて盲検化されていない理学療法士による分析計画に従って分析されます。 週 2 回の電話会議を行う理学療法士は、治療の割り当てについて盲検化されていません。 患者は、2 つの治療グループがあることを知り、どちらの治療が最も効果的かはまだわかっていないことを知らされます。

すべての参加者 (および親) は、最初の訪問 (ベースラインまたは M0) で両方のデバイスの使用について、訓練を受けた理学療法士から指示されます。 参加者は、週に 10 回のトレーニング セッションを 5 ～ 7 日に分けて行うように指示されます。 トレーニング セッションの間に最低 6 時間の間隔をあけることをお勧めします。 トレーニング セッションごとに、参加者は POWERbreathe (吸気筋トレーニング) で 30 回、リバース Threshold® IMT (呼気筋トレーニング) で 30 回呼吸します。 必要に応じて、参加者は 10 回または 15 回の呼吸の後、最大 60 秒の休憩を取ることができます。 各セッションの後、彼らは負荷と知覚された運動に関する情報を含む日記を記入します (ボルグスケール 0-10)。

積極的な治療グループでは、トレーニングの強度は PImax の 30% と最大呼気口圧 (PEmax) の M0 に設定され、知覚される運動のレベルに基づいて増減されます。 参加者は、知覚運動強度が 0 ～ 4 の場合は 1 ～ 5 cmH2O で強度を上げ、知覚運動強度が 7 ～ 10 の場合は強度を下げるように指示されます。 彼らが 5 または 6 の運動強度を認識した場合、強度は調整されません。 シャム制御グループのトレーニングの強度は、PImax と PEmax の 10% で M0 に設定され、トレーニングの最初の 4 か月間は同じままです。

吸気筋トレーナー: 吸気筋トレーニング (IMT) には、Conformité Européenne 認定の POWERbreathe KHP2 が使用されます。 臨床研究では、画面上のフィードバックのおかげで、参加者の高いモチベーションと POWERbreathe KHP2 を使用したトレーニングへの順守が示されています。 さらに、医療従事者は、KHP2 が保存できる最大 30 の参加者トレーニング セッションを追跡することにより、参加者の進捗状況を確認できます。 このデータをスクロールして進行状況を監視できます。 電子式の可変テーパー フロー バルブにより、トレーニングの効果が最大限に発揮されます。 使いやすく、お手入れも簡単で、トレーニングの改善を簡単に監視できます。

- 呼気筋トレーナー: 呼気筋トレーニング (EMT) には、しきい値吸気筋トレーナー (IMT) (Philips Respironics) が逆に使用されます。 呼気陽圧閾値 (PEP) (Philips Respironics) の使用は、EMT を実行する 1 つの方法です。 ただし、しきい値 PEP の最大呼気抵抗は 20 cmH2O に制限されています。 呼気抵抗のこの制限を克服するために、しきい値 IMT が逆に使用されます。 このデバイスは、その端に、スプリングの陽圧によって閉じられるバルブを含みます。このバルブは、9 から 41 cmH2O まで段階的に変化させることができ、1 cmH2O 単位で抵抗を変化させることができます。 リバース スレッシュホールド IMT には一方向のバネ式バルブがあり、呼気中に閉じます。参加者は、バルブを開いて空気を出すのに十分な量の息を吐き出す必要があります。 このデバイスは、参加者の呼吸の速さや遅さに関係なく、呼気筋トレーニングに一定の圧力を提供し、参加者の個々の特性に基づいて最適な負荷圧力を調整できます。

パート 2 (5 ～ 12 か月): 非盲検延長フェーズ。 研究の第 2 部では、シャム対照群に PImax および PEmax の 30% の治療強度で管理された RMT が提供され、呼吸器感染症の発生に対する RMT の長期的な影響、健康関連の質寿命と実現可能性は、積極的な治療と偽の制御グループで調査されます。

参加者は、一次および二次結果測定の評価のために、組み入れ後12か月間、4か月ごとに外来部門を訪問します。 この研究は現在進行中です。最初の参加者は 2021 年 2 月 2 日に含まれました。 研究の完了は、2023 年の第 1 四半期に予定されています。

サンプルサイズ: 神経筋疾患患者 (n=27、デュシェンヌ型筋ジストロフィー (DMD) 患者 18 人、SMA 患者 9 人) の吸気筋トレーニングに関する以前のレポートに基づいており、PImax の平均で 28 cmH2O の差 (SD ± 26.27)、20 cmH2O (SD 25.0) の平均差は、4 か月後にアクティブな治療を受けた患者と偽の治療を受けた患者の間で想定されます。 80% の検出力と 5% の両側アルファでこの効果サイズを検出するには、50 人の患者が必要です (グループあたり 25 人)。

統計分析: 連続変数は、標準偏差の平均値または四分位範囲の中央値 (いずれか適切な方) として表され、離散変数はパーセンテージを含む数値として表されます。 主な有効性集団は、実際に受けた治療またはフォローアップ（治療の意図）に関係なく、元の治療割り当てに従って無作為化および分析されるすべての患者で構成されます。 主な比較は、4 か月目の PImax の平均差になります。 ANCOVA モデルを使用して、ベースライン PImax を調整するグループ間の違いを分析します。 4 か月目の結果に欠落しているデータは、ベースライン観察繰越 (BOCF) アプローチによって補完されます。 トレーニング後に患者の PImax が改善されることが期待されるため、これは保守的な方法になります。 縦断的データについては、被験者内の相関関係を説明するために、訪問、治療、それらの相互作用、およびベースライン PImax の用語を含む繰り返し測定に混合モデルが使用されます。 二次エンドポイントにも同様のモデルが使用されます。 有害事象の発生率は、治療グループごと、および度数表にまとめられたすべての治療グループで要約され、導入ガイドの規制活動のための医学辞書 (MedDRA) バージョン 21.0 に従ってコード化されます。

データ管理: Castor で収集された参加者のデータまたは文書の機密性と匿名性を確保するために、次の措置が講じられます。a) 各参加者は、固有の 6 桁のコードによって電子データベースで識別されます。 b) コードに対応する参加者名のリストは、別の暗号化された電子データベースに保存され、主任研究者によって保護されます。 c) 治験責任医師のみがデータベースにアクセスし、個々のデータまたは文書を調べることができます。 d) すべてのログインが記録されます。 e) 許可されていない人物によるデータまたは文書へのアクセスを防止するための厳格な予防措置を講じる。 f) データおよび文書の取り扱いは、一般データ保護規則 (GDPR) に準拠し、データ監視計画でさらに説明されています。

倫理、普及、および安全性の監視: 調査員は、参加者から、および参加者が 16 歳未満の場合は親から、研究参加前に書面によるインフォームド コンセントを取得します。

この試験は、外部の独立した団体 (Julius Clinical) によって監視されています。 無視できるリスク分類のため、最小限の監視が必要になります。 すべての参加者は、研究への参加による損害に備えて、スポンサーによって保険に加入しています。

この研究は、2013 年 10 月 19 日に適応されたヘルシンキ宣言の原則に従い、また、ヒトを対象とする医学研究法 (WMO) に従って実施されます。 オランダの小児科組織によって 2001 年に合意された行動規範が使用されます。 この研究の一部は未成年者によって行われているため、抵抗が見られた場合、テストと研究のプロトコルは終了します。 抵抗とは、患者の行動が参加者の通常の行動と明らかに異なるか、またはより過剰であることを意味します。 未成年の研究参加者を保護するためのオランダ小児科学会の国内規則は、研究全体を通して遵守されます。 この研究の結果は、この研究のトピックに関連するピアレビューされた科学雑誌のいくつかの出版物で公開され、このテーマに関する会議で口頭で公開されます。