Respiratorisk muskeltrening hos pasienter med spinal muskelatrofi (SMA). (RESISTANT)

Målet med denne studien er å vurdere gjennomførbarheten og effekten av respirasjonsmuskeltrening hos pasienter med SMA og respiratorisk muskelsvakhet. Hypotesen er at et individualisert inkrementelt hjemmebasert treningsprogram for respirasjonsmuskel vil være gjennomførbart og vil forbedre inspiratorisk muskelstyrke, ekspiratorisk muskelstyrke, lungefunksjon og pasientrapporterte pustevansker hos pasienter med SMA.

Studiesetting: Denne studien er utført ved poliklinisk avdeling i Nederland SMA-senter og Child Development and Exercise Center ved University Medical Center Utrecht (UMCU), Nederland. Alle medlemmene av studieteamet, bestående av leger, fysioterapeuter, lungefunksjonsteknikere, kliniske treningsfysiologer og sykepleiere, har bred erfaring med SMA på grunn av den nasjonale kohortstudien som er gjennomført i dette senteret siden 2010.

Studiedesign: RESISTANT-studien er en etterforsker-initiert, mono-senter studie som består av to deler:

Del 1 (0-4 måneder): en enkelt blindet randomisert sham-kontrollert studie (RCT). I den første delen av studien vil gjennomførbarheten og effekten av respiratorisk muskeltrening (RMT) hos pasienter med SMA bli bestemt.

Før det første besøket vil deltakerne bli rekruttert for påmelding av en forskningssykepleier. Pasienter som melder interesse for å delta får pasientinformasjonsbrev og time hos fysioterapeut. Ved første besøk (M0) avgjør fysioterapeuten videre om pasienter er aktuelle for deltakelse. Etter å ha signert skjemaet for informert samtykke, veies deltakerne og lengden bestemmes, etterfulgt av lungefunksjonstester. Hvis det maksimale inspiratoriske munntrykket (PImax) >80 centimeter av vannkolonnen (cmH2O), ekskluderes deltakerne fra studien. Hvis PImax ≤ 80 cmH2O, vil deltakerne bli stratifisert før randomisering basert på PImax (gruppe 1: PImax <60 cmH2O, gruppe 2: PImax ≥60 cmH2O, 60 cmH2O var median PImax i pasientgruppen som ble brukt i den naturhistoriske studien ). Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt intervensjons- eller sham-kontrollgruppen. En variabel blokkrandomiseringsmetode med allokeringsskjul i et sentralisert system vil bli brukt for randomisering. Lungefunksjonsanalytikeren er blindet for behandlingstildeling. En dataanalytiker vil designe og signere dataanalyseplanen på forhånd. Dataene vil bli analysert i henhold til analyseplanen av en fysioterapeut som ikke er blindet for behandlingstildeling. Fysioterapeutene som skal utføre de to ukentlige telefonsamtalene er ikke blendet for behandlingstildeling. Pasientene vil vite at det er to behandlingsgrupper, og de får beskjed om at det ennå ikke er kjent hvilken behandling som er mest effektiv.

Alle deltakere (og foreldre) vil bli instruert av en utdannet fysioterapeut om bruk av begge enhetene ved første besøk (baseline eller M0). Deltakerne blir bedt om å sikte på 10 treningsøkter per uke, fordelt på 5 til 7 dager. Det anbefales minst 6 timer mellom treningsøktene. Per treningsøkt puster deltakeren 30 ganger gjennom POWERbreathe (inspiratorisk muskeltrening) og 30 ganger gjennom omvendt Threshold® IMT (ekspiratorisk muskeltrening). Ved behov kan deltakeren ta en pause, med maksimalt 60 sekunder etter 10 eller 15 pust. Etter hver økt fyller de ut en dagbok, som inneholder informasjon om belastningen og den opplevde anstrengelsen (Borg skala 0-10).

I den aktive behandlingsgruppen er intensiteten på treningen satt til M0 på 30 % av PImax og maksimalt ekspiratorisk munntrykk (PEmax) og vil økes eller reduseres basert på nivå av opplevd anstrengelse. Deltakerne instrueres om å øke intensiteten med 1-5 cmH2O hvis de skårer en opplevd anstrengelse på 0-4 og redusere intensiteten hvis de skårer en opplevd anstrengelse på 7-10. Hvis de scorer en opplevd anstrengelse på 5 eller 6, vil intensiteten ikke justeres. Intensiteten på treningen i den sham-kontrollerte gruppen vil bli satt til M0 til 10 % av PImax og PEmax og vil forbli den samme i løpet av de første 4 månedene av treningen.

- Inspiratorisk muskeltrener: For inspiratorisk muskeltrening (IMT) brukes den Conformité Européenne-sertifiserte POWERbreathe KHP2. Klinisk forskning har vist høy deltakermotivasjon og overholdelse av trening med POWERbreathe KHP2 takket være tilbakemeldingene på skjermen. Videre kan helsepersonell vurdere deltakernes fremgang ved å spore opptil 30 av deltakernes treningsøkter som KHP2 er i stand til å lagre. Disse dataene kan rulles gjennom for å overvåke fremdriften. Den elektroniske, variable, koniske strømningsventilen sikrer maksimal treningsutbytte. Den er enkel å bruke, lett å rengjøre og treningsforbedringer kan enkelt overvåkes.

- Ekspiratorisk muskeltrener: For ekspiratorisk muskeltrening (EMT) brukes Threshold Inspiratory Muscle Trainer (IMT) (Philips Respironics) i revers. Bruk av Threshold Positive Expiratory Pressure (PEP) (Philips Respironics) er én metode for å utføre EMT. Imidlertid er den maksimale ekspirasjonsmotstanden til Threshold PEP begrenset til 20 cmH20. For å overvinne denne begrensningen i ekspirasjonsmotstand, vil Terskel IMT brukes i revers. Denne enheten inneholder på enden en ventil lukket av det positive trykket fra en fjær, som kan graderes fra 9 til 41 cmH2O og tillater motstandsendringer i trinn på 1 cmH2O. Reverse Threshold IMT har en enveis fjærbelastet ventil, som lukkes under ekspirasjon og krever at deltakerne puster hardt nok ut for å åpne ventilen og la luften gå ut. Denne enheten gir konstant trykk for ekspiratorisk muskeltrening, uavhengig av hvor raskt eller sakte deltakeren puster, og det optimale belastningstrykket kan justeres, basert på de individuelle egenskapene til deltakeren.

Del 2 (5-12 måneder): forlengelsesfase for åpen label. I den andre delen av studien vil sham-kontrollgruppen bli utstyrt med en overvåket RMT ved en terapeutisk intensitet på 30 % av PImax og PEmax og langtidseffektene av RMT på forekomsten av luftveisinfeksjoner, helserelatert kvalitet av liv og gjennomførbarhet vil bli undersøkt i den aktive behandlings- og sham-kontrollerte gruppen.

Deltakerne vil besøke vår poliklinikk hver 4. måned i 12 måneder etter inkludering for vurdering av primære og sekundære utfallsmål. Denne studien pågår for tiden; den første deltakeren ble inkludert 2-2-2021. Studiet forventes ferdigstilt i første kvartal 2023.

Prøvestørrelse: Basert på en tidligere rapport om inspiratorisk muskeltrening hos pasienter med nevromuskulære sykdommer (n=27, 18 pasienter med Duchenne muskeldystrofi (DMD) og 9 pasienter med SMA) som indikerer en gjennomsnittlig forbedring i PImax på 28 cmH2O-forskjell (SD ± 26.27), antas en gjennomsnittlig forskjell på 20 cmH2O (SD 25.0) mellom aktive og shambehandlede pasienter etter 4 måneder. For å oppdage denne effektstørrelsen med 80 % kraft og tosidig alfa på 5 %, trengs 50 pasienter (25 per gruppe).

Statistisk analyse: Kontinuerlige variabler vil bli uttrykt som gjennomsnitt med standardavvik eller medianer med interkvartile områder (det som er mest hensiktsmessig), og diskrete variabler vil bli uttrykt som tall med prosenter. Hovedeffektpopulasjonen vil bestå av at alle pasienter randomiseres og analyseres i henhold til deres opprinnelige behandlingstildeling, uavhengig av faktisk mottatt behandling eller oppfølging (intensjon-å-behandle). Den primære sammenligningen vil være den gjennomsnittlige forskjellen i PImax ved måned 4. En ANCOVA-modell vil bli brukt for å analysere forskjellene mellom grupper ved å justere for baseline PImax. Manglende data i resultatene i måned 4 vil bli tilskrevet baseline-observation-carried-forward (BOCF)-tilnærmingen. Dette vil være en konservativ metode fordi det forventes at pasientenes PImax vil forbedres etter trening. For de longitudinelle dataene vil en blandet modell bli brukt for gjentatte målinger, inkludert et begrep for besøk, behandling, deres interaksjon og baseline PImax for å ta hensyn til korrelasjonen i forsøkspersonene. Lignende modeller vil bli brukt for de sekundære endepunktene. Forekomsten av uønskede hendelser vil bli oppsummert etter behandlingsgruppe og i alle behandlingsgrupper kombinert i frekvenstabeller, kodet i henhold til introduksjonsguiden Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) versjon 21.0.

Databehandling: Følgende tiltak vil bli tatt for å sikre konfidensialitet og anonymitet til deltakernes data eller dokumenter samlet i Castor: a) hver deltaker vil bli identifisert i en elektronisk database med en unik sekssifret kode; b) listen over deltakernavn som tilsvarer kodene vil bli lagret i en separat kryptert elektronisk database, ivaretatt av hovedetterforskeren; c) bare studieetterforskere vil ha tilgang til databasene og undersøke individuelle data eller dokumenter; d) alle pålogginger vil bli registrert; e) ta strenge forholdsregler for å forhindre tilgang til dataene eller dokumentene for ikke-autoriserte personer; f) håndteringen av data og dokumenter vil være i samsvar med den generelle databeskyttelsesforordningen (GDPR) og er nærmere beskrevet i Dataovervåkingsplanen.

Etikk, formidling og sikkerhetsovervåking: Utforskeren innhenter skriftlig informert samtykke før studiedeltakelse fra deltakere og fra foreldre dersom deltakeren er <16 år gammel.

Forsøket overvåkes av en ekstern uavhengig part (Julius Clinical). På grunn av den ubetydelige risikoklassifiseringen vil minimal overvåking være nødvendig. Alle deltakere er forsikret av sponsor ved skade på grunn av studiedeltakelse.

Studien vil bli utført i henhold til prinsippene i Helsinki-erklæringen, tilpasset 19.10.2013, og i samsvar med loven om medisinsk forskning som involverer mennesker (WMO). Etiske retningslinjer som ble avtalt i 2001 av den nederlandske organisasjonen for pediatrikk vil bli brukt. Studien er delvis utført av mindreårige, noe som betyr at i alle tilfeller av resistens vil testen og forskningsprotokollen bli avsluttet. Motstand betyr at pasientens atferd åpenbart skiller seg fra eller er mer overdreven sammenlignet med deltakerens normale atferd. De nasjonale reglene til Dutch Association of Pediatrics for beskyttelse av mindreårige studiedeltakere, følges under hele studien. Resultatene av denne studien vil bli offentliggjort i flere publikasjoner i fagfellevurderte vitenskapelige tidsskrifter relatert til temaet for denne studien og muntlig på konferanser om dette temaet.