Allenamento dei muscoli respiratori in pazienti con atrofia muscolare spinale (SMA). (RESISTANT)

Lo scopo di questo studio è valutare la fattibilità e l'efficacia dell'allenamento dei muscoli respiratori in pazienti con SMA e debolezza dei muscoli respiratori. L'ipotesi è che un programma incrementale individualizzato di allenamento dei muscoli respiratori domiciliare sarà fattibile e migliorerà la forza dei muscoli inspiratori, la forza dei muscoli espiratori, la funzione polmonare e le difficoltà respiratorie riportate dal paziente nei pazienti con SMA.

Contesto dello studio: questo studio è condotto presso il reparto ambulatoriale del centro SMA olandese e il Centro per lo sviluppo e l'esercizio del bambino presso il Centro medico universitario di Utrecht (UMCU), Paesi Bassi. Tutti i membri del team dello studio, composto da medici, fisioterapisti, tecnici della funzione polmonare, fisiologi dell'esercizio clinico e infermieri, hanno una vasta esperienza con la SMA grazie allo studio di coorte nazionale che viene condotto in questo centro dal 2010.

Disegno dello studio: lo studio RESISTANT è uno studio monocentrico avviato dallo sperimentatore, costituito da due parti:

Parte 1 (0-4 mesi): un singolo studio controllato randomizzato in cieco (RCT). Nella prima parte dello studio sarà determinata la fattibilità e l'efficacia dell'allenamento dei muscoli respiratori (RMT) nei pazienti con SMA.

Prima della prima visita, i partecipanti saranno reclutati per l'arruolamento da un infermiere ricercatore. I pazienti che manifestano interesse a partecipare ricevono una lettera informativa per il paziente e un appuntamento con il fisioterapista. Alla prima visita (M0), il fisioterapista determina ulteriormente se i pazienti sono idonei alla partecipazione. Dopo aver firmato il modulo di consenso informato, i partecipanti vengono pesati e viene determinata la loro lunghezza, seguita da test di funzionalità polmonare. Se la pressione massima inspiratoria della bocca (PImax)> 80 centimetri di colonna d'acqua (cmH2O), i partecipanti sono esclusi dallo studio. Se PImax ≤ 80 cmH2O, i partecipanti saranno stratificati prima della randomizzazione in base a PImax (gruppo 1: PImax <60 cmH2O, gruppo 2: PImax ≥60 cmH2O, 60 cmH2O era il PImax mediano nel gruppo di pazienti utilizzato per lo studio di storia naturale ). I partecipanti saranno assegnati in modo casuale all'intervento o al gruppo di controllo fittizio. Per la randomizzazione verrà utilizzato un metodo di randomizzazione a blocchi variabili con occultamento dell'allocazione in un sistema centralizzato. L'analista della funzione polmonare è in cieco per l'assegnazione del trattamento. Un analista di dati progetterà e firmerà in anticipo il piano di analisi dei dati. I dati saranno analizzati secondo il piano di analisi da un fisioterapista che non è in cieco per l'assegnazione del trattamento. I fisioterapisti che effettueranno le telefonate bisettimanali non sono in cieco per l'assegnazione del trattamento. I pazienti sapranno che esistono due gruppi di trattamento e saranno informati che non è ancora noto quale sia il trattamento più efficace.

Tutti i partecipanti (e i genitori) saranno istruiti da un fisioterapista qualificato sull'uso di entrambi i dispositivi alla prima visita (basale o M0). I partecipanti sono istruiti a mirare a 10 sessioni di formazione a settimana, suddivise in 5-7 giorni. Si raccomanda un minimo di 6 ore tra le sessioni di allenamento. Per sessione di allenamento, il partecipante respira 30 volte attraverso il POWERbreathe (allenamento dei muscoli inspiratori) e 30 volte attraverso il Threshold® IMT inverso (allenamento dei muscoli espiratori). Se necessario, il partecipante può fare una pausa, con un massimo di 60 secondi dopo 10 o 15 respiri. Dopo ogni sessione compilano un diario, che contiene informazioni sul carico e sullo sforzo percepito (scala Borg 0-10).

Nel gruppo di trattamento attivo, l'intensità dell'allenamento è fissata a M0 al 30% di PImax e alla massima pressione espiratoria della bocca (PEmax) e sarà aumentata o diminuita in base al livello di sforzo percepito. Ai partecipanti viene chiesto di aumentare l'intensità con 1-5 cmH2O se segnano uno sforzo percepito di 0-4 e diminuire l'intensità se segnano uno sforzo percepito di 7-10. Se ottengono uno sforzo percepito di 5 o 6, l'intensità non verrà regolata. L'intensità dell'allenamento nel gruppo simulato sarà fissata a M0 al 10% di PImax e PEmax e rimarrà la stessa durante i primi 4 mesi di allenamento.

- Allenatore dei muscoli inspiratori: per l'allenamento dei muscoli inspiratori (IMT) viene utilizzato il POWERbreathe KHP2 certificato Conformité Européenne. La ricerca clinica ha mostrato un'elevata motivazione e aderenza dei partecipanti all'allenamento con POWERbreathe KHP2 grazie al feedback sullo schermo. Inoltre, gli operatori sanitari possono rivedere i progressi dei partecipanti monitorando fino a 30 delle sessioni di formazione dei partecipanti che il KHP2 è in grado di memorizzare. Questi dati possono essere fatti scorrere per monitorare i progressi. La valvola di flusso elettronica, variabile e affusolata garantisce il massimo beneficio dell'allenamento. È facile da usare, facile da pulire e i miglioramenti dell'allenamento possono essere facilmente monitorati.

- Trainer muscolare espiratorio: per l'allenamento muscolare espiratorio (EMT) viene utilizzato il Threshold Inspiratory Muscle Trainer (IMT) (Philips Respironics) al contrario. L'uso della soglia della pressione espiratoria positiva (PEP) (Philips Respironics) è un metodo per eseguire l'EMT. Tuttavia, la massima resistenza espiratoria del Threshold PEP è limitata a 20 cm H20. Per superare questa limitazione nella resistenza espiratoria, la soglia IMT verrà utilizzata al contrario. Questo dispositivo contiene, alla sua estremità, una valvola chiusa dalla pressione positiva di una molla, che può essere graduata da 9 a 41 cmH2O e consente variazioni di resistenza con incrementi di 1 cmH2O. Il Reverse Threshold IMT ha una valvola a molla unidirezionale, che si chiude durante l'espirazione e richiede che i partecipanti espirino abbastanza forte, per aprire la valvola e far uscire l'aria. Questo dispositivo fornisce una pressione costante per l'allenamento dei muscoli espiratori, indipendentemente da quanto velocemente o lentamente il partecipante respira, e la pressione di carico ottimale può essere regolata, in base alle caratteristiche individuali del partecipante.

Parte 2 (5-12 mesi): fase di estensione in aperto. Nella seconda parte dello studio, al gruppo di controllo fittizio verrà fornito un RMT supervisionato a un'intensità terapeutica del 30% di PImax e PEmax e gli effetti a lungo termine della RMT sull'insorgenza di infezioni respiratorie, qualità correlata alla salute di la vita e la fattibilità saranno studiate nel gruppo di trattamento attivo e controllo fittizio.

I partecipanti visiteranno il nostro ambulatorio ogni 4 mesi per 12 mesi dopo l'inclusione per la valutazione delle misure di esito primarie e secondarie. Questo studio è attualmente in corso; il primo partecipante è stato incluso il 2-2-2021. Il completamento dello studio è previsto nel primo trimestre del 2023.

Dimensione del campione: sulla base di un precedente rapporto sull'allenamento dei muscoli inspiratori in pazienti con malattie neuromuscolari (n=27, 18 pazienti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e 9 pazienti con SMA) che indica un miglioramento medio della PImax di 28 cmH2O di differenza (SD ± 26.27), si presume una differenza media di 20 cmH2O (SD 25.0) tra i pazienti trattati in modo attivo e fittizio dopo 4 mesi. Per rilevare questa dimensione dell'effetto con una potenza dell'80% e un alfa bilaterale del 5%, sono necessari 50 pazienti (25 per gruppo).

Analisi statistica: le variabili continue saranno espresse come medie con deviazioni standard o mediane con intervalli interquartili (qualunque sia più appropriato) e le variabili discrete saranno espresse come numeri con percentuali. La principale popolazione di efficacia consisterà in tutti i pazienti randomizzati e analizzati in base alla loro allocazione del trattamento originale, indipendentemente dal trattamento effettivamente ricevuto o dal follow-up (intenzione di trattare). Il confronto principale sarà la differenza media in PImax al mese 4. Verrà utilizzato un modello ANCOVA per analizzare le differenze tra i gruppi aggiustando per PImax al basale. I dati mancanti nei risultati al mese 4 saranno imputati dall'approccio di baseline-observation-carried-forward (BOCF). Questo sarà un metodo conservativo perché si prevede che il PImax dei pazienti migliorerà dopo l'allenamento. Per i dati longitudinali, verrà utilizzato un modello misto per misurazioni ripetute che include un termine per visita, trattamento, la loro interazione e PImax al basale per tenere conto della correlazione all'interno dei soggetti. Modelli simili verranno utilizzati per gli endpoint secondari. L'incidenza degli eventi avversi sarà riassunta per gruppo di trattamento e in tutti i gruppi di trattamento combinati in tabelle di frequenza, codificate secondo la guida introduttiva Dizionario medico per le attività di regolamentazione (MedDRA) versione 21.0.

Gestione dei dati: Saranno prese le seguenti misure per assicurare la riservatezza e l'anonimato dei dati o dei documenti dei partecipanti raccolti in Castor: a) ogni partecipante sarà identificato in un database elettronico da un codice univoco a sei cifre; b) l'elenco dei nominativi dei partecipanti corrispondenti ai codici sarà archiviato in un separato database elettronico crittografato, custodito dal ricercatore principale; c) solo i ricercatori dello studio avranno accesso alle banche dati ed esamineranno dati o documenti individuali; d) tutti gli accessi verranno registrati; e) adottare rigorose cautele per impedire l'accesso ai dati o ai documenti da parte di persone non autorizzate; f) il trattamento dei dati e dei documenti sarà conforme al Regolamento generale sulla protezione dei dati (GDPR) ed è ulteriormente descritto nel Piano di monitoraggio dei dati.

Etica, diffusione e monitoraggio della sicurezza: lo sperimentatore ottiene il consenso informato scritto prima della partecipazione allo studio dai partecipanti e dai genitori se il partecipante ha meno di 16 anni.

Lo studio è monitorato da un soggetto esterno indipendente (Julius Clinical). A causa della classificazione di rischio trascurabile sarà necessario un monitoraggio minimo. Tutti i partecipanti sono assicurati dallo sponsor in caso di danno dovuto alla partecipazione allo studio.

Lo studio sarà condotto secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki, adattata il 19-10-2013, e in conformità con il Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO). Verrà utilizzato il codice di condotta concordato nel 2001 dall'organizzazione olandese di pediatria. Lo studio è in parte svolto da minori, il che significa che in ogni caso di resistenza il test e il protocollo di ricerca verranno interrotti. Resistenza significa che il comportamento del paziente ovviamente differisce o è più eccessivo rispetto al comportamento normale del partecipante. Le regole nazionali dell'Associazione Olandese di Pediatria per la protezione dei minori partecipanti allo studio, sono seguite durante l'intero studio. I risultati di questo studio saranno divulgati pubblicamente in diverse pubblicazioni su riviste scientifiche peer reviewed correlate all'argomento di questo studio e oralmente in conferenze riguardanti questo tema.