Trening mięśni oddechowych u pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni (SMA). (RESISTANT)

Celem pracy jest ocena wykonalności i skuteczności treningu mięśni oddechowych u pacjentów z SMA i osłabieniem mięśni oddechowych. Hipoteza jest taka, że ​​zindywidualizowany program ćwiczeń mięśni oddechowych w domu będzie wykonalny i poprawi siłę mięśni wdechowych, siłę mięśni wydechowych, czynność płuc i zgłaszane przez pacjentów trudności w oddychaniu u pacjentów z SMA.

Miejsce badania: To badanie jest prowadzone w oddziale ambulatoryjnym holenderskiego centrum SMA oraz w Centrum Rozwoju i Ćwiczeń Dziecka w Uniwersyteckim Centrum Medycznym w Utrechcie (UMCU), Holandia. Wszyscy członkowie zespołu badawczego, składającego się z lekarzy, fizjoterapeutów, techników czynności płuc, fizjologów ćwiczeń klinicznych i pielęgniarek, mają szerokie doświadczenie w leczeniu SMA dzięki ogólnokrajowemu badaniu kohortowemu, które jest prowadzone w tym ośrodku od 2010 roku.

Projekt badania: Badanie RESISTANT to jednoośrodkowe badanie zainicjowane przez badacza, składające się z dwóch części:

Część 1 (0-4 miesiące): pojedyncza ślepa randomizowana próba kontrolna (RCT). W pierwszej części badań zostanie określona wykonalność i skuteczność treningu mięśni oddechowych (RMT) u pacjentów z SMA.

Przed pierwszą wizytą uczestnicy zostaną zwerbowani do rejestracji przez pielęgniarkę badawczą. Pacjenci, którzy wyrażą zainteresowanie uczestnictwem, otrzymają list informacyjny dla pacjenta i wizytę u fizjoterapeuty. Na pierwszej wizycie (M0) fizjoterapeuta dalej określa, czy pacjenci kwalifikują się do udziału. Po podpisaniu formularza świadomej zgody uczestnicy są ważeni i określana ich długość, a następnie wykonywane są badania czynnościowe płuc. Jeśli maksymalne ciśnienie wdechowe w ustach (PImax) >80 centymetrów słupa wody (cmH2O), uczestnicy są wykluczani z badania. Jeśli PImax ≤ 80 cmH2O, uczestnicy zostaną poddani stratyfikacji przed randomizacją na podstawie PImax (grupa 1: PImax <60 cmH2O, grupa 2: PImax ≥60 cmH2O, 60 cmH2O było medianą PImax w grupie pacjentów wykorzystanej do badania historii naturalnej ). Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy interwencyjnej lub pozorowanej grupy kontrolnej. Do randomizacji zostanie wykorzystana metoda randomizacji bloków zmiennych z ukrywaniem alokacji w systemie scentralizowanym. Analityk funkcji płuc jest zaślepiony w celu przydzielenia leczenia. Analityk danych z wyprzedzeniem zaprojektuje i podpisze plan analizy danych. Dane będą analizowane zgodnie z planem analizy przez fizjoterapeutę, który nie jest zaślepiony na przydział leczenia. Fizjoterapeuci, którzy będą wykonywać co dwa tygodnie rozmowy telefoniczne, nie są zaślepieni na przydział zabiegów. Pacjenci będą wiedzieć, że istnieją dwie grupy leczenia i zostaną poinformowani, że nie wiadomo jeszcze, która terapia jest najskuteczniejsza.

Wszyscy uczestnicy (i rodzice) zostaną poinstruowani przez przeszkolonego fizjoterapeutę na temat korzystania z obu urządzeń podczas pierwszej wizyty (wyjściowej lub M0). Uczestnicy są poinstruowani, aby dążyć do 10 sesji treningowych tygodniowo, podzielonych na 5 do 7 dni. Zaleca się co najmniej 6 godzin przerwy między sesjami treningowymi. Podczas sesji treningowej uczestnik oddycha 30 razy przez POWERbreathe (trening mięśni wdechowych) i 30 razy przez odwrócony Threshold® IMT (trening mięśni wydechowych). W razie potrzeby uczestnik może zrobić sobie przerwę, maksymalnie 60 sekund po 10 lub 15 oddechach. Po każdej sesji wypełniają dzienniczek, w którym znajdują się informacje o obciążeniu i odczuwanym wysiłku (skala Borga 0-10).

W grupie aktywnego leczenia intensywność treningu jest ustawiona na M0 na poziomie 30% PImax i maksymalnego wydechowego ciśnienia w jamie ustnej (PEmax) i będzie zwiększana lub zmniejszana w zależności od poziomu postrzeganego wysiłku. Uczestników instruuje się, aby zwiększali intensywność za pomocą 1-5 cmH2O, jeśli oceniają odczuwany wysiłek na 0-4 i zmniejszali intensywność, jeśli oceniają odczuwany wysiłek na 7-10. Jeśli ocenią odczuwany wysiłek na 5 lub 6, intensywność nie zostanie dostosowana. Intensywność treningu w grupie pozorowanej zostanie ustalona na M0 na poziomie 10% PImax i PEmax i pozostanie taka sama przez pierwsze 4 miesiące treningu.

Trenażer mięśni wdechowych: Do treningu mięśni wdechowych (IMT) używany jest POWERbreathe KHP2 z certyfikatem Conformité Européenne. Badania kliniczne wykazały wysoką motywację uczestników i przestrzeganie zaleceń dotyczących treningu z POWERbreathe KHP2 dzięki informacjom wyświetlanym na ekranie. Ponadto pracownicy służby zdrowia mogą przeglądać postępy uczestników, śledząc do 30 sesji treningowych uczestników, które KHP2 może przechowywać. Te dane można przewijać, aby monitorować postęp. Elektroniczny, zmienny, stożkowy zawór przepływu zapewnia maksymalne korzyści z treningu. Jest łatwy w użyciu, łatwy do czyszczenia, a postępy w treningu można łatwo monitorować.

- Trenażer mięśni wydechowych: Do treningu mięśni wydechowych (EMT) używany jest trener mięśni wdechowych progowych (IMT) (Philips Respironics) w odwrotnej kolejności. Stosowanie progowego dodatniego ciśnienia wydechowego (PEP) (Philips Respironics) jest jedną z metod przeprowadzania EMT. Jednak maksymalny opór wydechowy progowego PEP jest ograniczony do 20 cmH2O. Aby przezwyciężyć to ograniczenie oporu wydechowego, wartość progowa IMT zostanie zastosowana w odwrotnej kolejności. Urządzenie to zawiera na swoim końcu zawór zamykany nadciśnieniem sprężyny, który można regulować w zakresie od 9 do 41 cmH2O i umożliwia zmianę oporu co 1 cmH2O. Reverse Threshold IMT ma jednokierunkowy zawór sprężynowy, który zamyka się podczas wydechu i wymaga, aby uczestnicy wykonali wystarczająco mocny wydech, aby otworzyć zawór i wypuścić powietrze. To urządzenie zapewnia stałe ciśnienie do treningu mięśni wydechowych, niezależnie od tego, jak szybko lub wolno oddycha uczestnik, a optymalne ciśnienie obciążenia można dostosować w oparciu o indywidualne cechy uczestnika.

Część 2 (5-12 miesięcy): faza przedłużenia otwartej próby. W drugiej części badania grupie pozorowanej kontrolnej zostanie zapewniona nadzorowana RMT z intensywnością terapeutyczną 30% PImax i PEmax oraz długoterminowy wpływ RMT na występowanie infekcji dróg oddechowych, jakość związaną ze zdrowiem życie i wykonalność zostaną zbadane w grupie aktywnego leczenia i grupie kontrolnej pozorowanej.

Uczestnicy będą odwiedzać nasz oddział ambulatoryjny co 4 miesiące przez 12 miesięcy po włączeniu w celu oceny podstawowych i drugorzędowych wskaźników wyniku. To badanie jest obecnie w toku; pierwszy uczestnik został włączony 2-2-2021. Zakończenie studiów przewidywane jest na pierwszy kwartał 2023 roku.

Wielkość próby: Na podstawie poprzedniego raportu dotyczącego treningu mięśni wdechowych u pacjentów z chorobami nerwowo-mięśniowymi (n=27, 18 pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne'a (DMD) i 9 pacjentów z SMA) wskazującego na średnią poprawę PImax o 28 cmH2O różnicy (SD ± 26,27), przyjęto średnią różnicę 20 cmH2O (SD 25,0) między pacjentami leczonymi czynnie i pozorowanymi po 4 miesiącach. Aby wykryć tę wielkość efektu przy mocy 80% i dwustronnej alfa 5%, potrzebnych jest 50 pacjentów (25 na grupę).

Analiza statystyczna: zmienne ciągłe zostaną wyrażone jako średnie z odchyleniami standardowymi lub mediany z przedziałami międzykwartylowymi (w zależności od tego, co jest bardziej odpowiednie), a zmienne dyskretne zostaną wyrażone jako liczby z procentami. Główna populacja skuteczności będzie składać się ze wszystkich pacjentów poddanych randomizacji i analizie zgodnie z ich pierwotnym przydziałem do leczenia, niezależnie od faktycznie otrzymanego leczenia lub okresu obserwacji (zamiar leczenia). Podstawowym porównaniem będzie średnia różnica w PImax w 4. miesiącu. Model ANCOVA zostanie wykorzystany do analizy różnic między grupami dostosowującymi się do wyjściowego PImax. Brakujące dane w wynikach w miesiącu 4 zostaną przypisane przy użyciu podejścia BOCF (ang. baseline-observation-carried-forward). Będzie to metoda konserwatywna, ponieważ oczekuje się, że PImax pacjentów poprawi się po treningu. W przypadku danych podłużnych do powtarzanych pomiarów zostanie zastosowany model mieszany, w tym termin wizyty, leczenia, ich interakcji i wyjściowego PImax w celu uwzględnienia korelacji w obrębie badanych. Podobne modele zostaną użyte dla drugorzędowych punktów końcowych. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych zostanie podsumowana według grup terapeutycznych i we wszystkich grupach terapeutycznych połączonych w tabelach częstości, zakodowanych zgodnie ze wstępnym przewodnikiem Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) wersja 21.0.

Zarządzanie danymi: Zostaną podjęte następujące środki w celu zapewnienia poufności i anonimowości danych lub dokumentów uczestników gromadzonych w Castor: a) każdy uczestnik zostanie zidentyfikowany w elektronicznej bazie danych za pomocą unikalnego sześciocyfrowego kodu; b) lista nazwisk uczestników odpowiadająca kodom będzie przechowywana w oddzielnej zaszyfrowanej elektronicznej bazie danych, chronionej przez kierownika projektu; c) tylko badacze będą mieli dostęp do baz danych i będą mogli badać poszczególne dane lub dokumenty; d) wszystkie logowania będą rejestrowane; e) stosować rygorystyczne środki ostrożności uniemożliwiające dostęp do danych lub dokumentów osobom nieupoważnionym; f) postępowanie z danymi i dokumentami będzie zgodne z ogólnym rozporządzeniem o ochronie danych (RODO) i jest szczegółowo opisane w Planie monitorowania danych.

Etyka, rozpowszechnianie i monitorowanie bezpieczeństwa: Badacz uzyskuje pisemną świadomą zgodę przed udziałem w badaniu od uczestników i rodziców, jeśli uczestnik ma mniej niż 16 lat.

Badanie jest monitorowane przez niezależną stronę zewnętrzną (Julius Clinical). Ze względu na znikomą klasyfikację ryzyka konieczne będzie minimalne monitorowanie. Wszyscy uczestnicy są ubezpieczeni przez sponsora na wypadek szkód powstałych w wyniku udziału w badaniu.

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej, zaadaptowanej 19-10-2013, oraz zgodnie z Ustawą o badaniach medycznych z udziałem ludzi (WMO). Stosowany będzie kodeks postępowania uzgodniony w 2001 r. przez holenderską organizację pediatryczną. Badanie jest częściowo przeprowadzane przez osoby niepełnoletnie, co oznacza, że ​​w każdym przypadku oporu protokół testu i badania zostanie przerwany. Opór oznacza, że ​​zachowanie pacjenta wyraźnie różni się lub jest bardziej nadmierne w porównaniu z normalnym zachowaniem uczestnika. Podczas całego badania przestrzegane są krajowe przepisy Holenderskiego Stowarzyszenia Pediatrii dotyczące ochrony nieletnich uczestników badania. Wyniki tego badania zostaną publicznie ujawnione w kilku publikacjach w recenzowanych czasopismach naukowych związanych z tematem tego badania oraz ustnie na konferencjach dotyczących tego tematu.