Ademhalingsspiertraining bij patiënten met spinale musculaire atrofie (SMA). (RESISTANT)

Het doel van deze studie is het beoordelen van de haalbaarheid en werkzaamheid van ademhalingsspiertraining bij patiënten met SMA en ademhalingsspierzwakte. De hypothese is dat een geïndividualiseerd incrementeel home-based respiratoire spiertrainingsprogramma haalbaar zal zijn en de inspiratoire spierkracht, expiratoire spierkracht, longfunctie en door de patiënt gerapporteerde ademhalingsproblemen bij patiënten met SMA zal verbeteren.

Studie setting: Dit onderzoek wordt uitgevoerd op de polikliniek van het Nederlandse SMA centrum en het Child Development and Exercise Centre van het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU), Nederland. Alle leden van het onderzoeksteam, bestaande uit artsen, fysiotherapeuten, longfunctietechnici, klinische inspanningsfysiologen en verpleegkundigen, hebben ruime ervaring met SMA vanwege de landelijke cohortstudie die sinds 2010 in dit centrum wordt uitgevoerd.

Onderzoeksopzet: Het RESISTANT-onderzoek is een door de onderzoeker geïnitieerd, monocentrisch onderzoek dat uit twee delen bestaat:

Deel 1 (0-4 maanden): een enkelvoudig geblindeerde, gerandomiseerde, sham-gecontroleerde studie (RCT). In het eerste deel van de studie zal de haalbaarheid en effectiviteit van respiratoire spiertraining (RMT) bij patiënten met SMA worden bepaald.

Voorafgaand aan het eerste bezoek worden deelnemers geworven voor inschrijving door een onderzoeksverpleegkundige. Patiënten die interesse tonen in deelname krijgen een patiënteninformatiebrief en een afspraak met de fysiotherapeut. Bij het eerste bezoek (M0) bepaalt de fysiotherapeut verder of patiënten in aanmerking komen voor deelname. Na ondertekening van het toestemmingsformulier worden de deelnemers gewogen en wordt hun lengte bepaald, gevolgd door longfunctietesten. Als de maximale inspiratoire monddruk (PImax) >80 centimeter van de waterkolom (cmH2O) is, worden deelnemers uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Als PImax ≤ 80 cmH2O, worden deelnemers voorafgaand aan randomisatie gestratificeerd op basis van PImax (groep 1: PImax <60 cmH2O, groep 2: PImax ≥60 cmH2O, 60 cmH2O was de mediane PImax in de groep patiënten die werd gebruikt voor het natuurhistorisch onderzoek ). Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan de interventie- of sham-controlegroep. Voor randomisatie zal een variabele blokrandomiseringsmethode met toewijzingsverberging in een gecentraliseerd systeem worden gebruikt. De longfunctieanalist is geblindeerd voor de toewijzing van behandelingen. Een data-analist ontwerpt en ondertekent vooraf het data-analyseplan. De gegevens worden volgens het analyseplan geanalyseerd door een fysiotherapeut die niet geblindeerd is voor de toewijzing van behandelingen. De fysiotherapeuten die de tweewekelijkse telefoongesprekken voeren, zijn niet geblindeerd voor de toewijzing van behandelingen. Patiënten zullen weten dat er twee behandelingsgroepen zijn en ze worden geïnformeerd dat nog niet bekend is welke behandeling het meest effectief is.

Alle deelnemers (en ouders) krijgen bij het eerste bezoek (baseline of M0) instructies van een getrainde fysiotherapeut over het gebruik van beide apparaten. Deelnemers krijgen de instructie om te streven naar 10 trainingen per week, verdeeld over 5 tot 7 dagen. Een minimum van 6 uur tussen de trainingen wordt aanbevolen. Per trainingssessie ademt de deelnemer 30 keer via de POWERbreathe (inademingsspiertraining) en 30 keer via de omgekeerde Threshold® IMT (uitademingsspiertraining). Indien nodig kan de deelnemer een pauze nemen, met een maximum van 60 seconden na 10 of 15 ademhalingen. Na elke sessie vullen ze een dagboek in, waarin informatie staat over de belasting en de ervaren inspanning (Borg-schaal 0-10).

In de actieve behandelgroep is de intensiteit van de training ingesteld op M0 op 30% van PImax en maximale expiratoire monddruk (PEmax) en zal worden verhoogd of verlaagd op basis van het niveau van de waargenomen inspanning. Deelnemers krijgen de instructie om de intensiteit te verhogen met 1-5 cmH2O als ze een ervaren inspanning scoren van 0-4 en de intensiteit te verlagen als ze een ervaren inspanning scoren van 7-10. Als ze een ervaren inspanning van 5 of 6 scoren, wordt de intensiteit niet aangepast. De intensiteit van de training in de sham-gecontroleerde groep wordt op M0 gesteld op 10% van PImax en PEmax en blijft gedurende de eerste 4 maanden van de training gelijk.

- Inspiratoire spiertrainer: Voor de inspiratoire spiertraining (IMT) wordt de Conformité Européenne gecertificeerde POWERbreathe KHP2 gebruikt. Klinisch onderzoek heeft een hoge motivatie van deelnemers en therapietrouw aangetoond met de POWERbreathe KHP2 dankzij de feedback op het scherm. Bovendien kunnen beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de voortgang van deelnemers bekijken door maximaal 30 trainingssessies van deelnemers bij te houden die de KHP2 kan opslaan. Deze gegevens kunnen worden doorgescrold om de voortgang te volgen. Het elektronische, variabele, taps toelopende debietventiel zorgt voor maximaal trainingsvoordeel. Het is eenvoudig in gebruik, eenvoudig schoon te maken en trainingsverbeteringen kunnen eenvoudig worden gemonitord.

- Expiratoire spiertrainer: Voor de expiratoire spiertraining (EMT) wordt de Threshold Inspiratory Muscle Trainer (IMT) (Philips Respironics) omgekeerd gebruikt. Het gebruik van de Threshold Positive Expiratory Pressure (PEP) (Philips Respironics) is een methode om EMT uit te voeren. De maximale expiratoire weerstand van de Threshold PEP is echter beperkt tot 20 cmH20. Om deze beperking van de expiratoire weerstand te overwinnen, wordt de Threshold IMT omgekeerd gebruikt. Dit apparaat bevat aan het uiteinde een klep die wordt gesloten door de positieve druk van een veer, die kan worden ingedeeld van 9 tot 41 cmH2O en weerstandsveranderingen in stappen van 1 cmH2O mogelijk maakt. De reverse Threshold IMT heeft een veerbelaste eenrichtingsklep, die sluit tijdens de uitademing en vereist dat deelnemers hard genoeg uitademen om de klep te openen en de lucht naar buiten te laten gaan. Dit apparaat levert een constante druk voor expiratoire spiertraining, ongeacht hoe snel of langzaam de deelnemer ademt, en de optimale laaddruk kan worden aangepast op basis van de individuele kenmerken van de deelnemer.

Deel 2 (5-12 maanden): open label extensiefase. In het tweede deel van de studie krijgt de sham-controlegroep een gesuperviseerde RMT met een therapeutische intensiteit van 30% van PImax en PEmax en de langetermijneffecten van RMT op het optreden van luchtweginfecties, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en haalbaarheid zullen worden onderzocht in de actieve behandeling en sham-gecontroleerde groep.

Deelnemers bezoeken onze polikliniek elke 4 maanden gedurende 12 maanden na opname voor beoordeling van primaire en secundaire uitkomstmaten. Deze studie is momenteel aan de gang; de eerste deelnemer werd opgenomen op 2-2-2021. De afronding van de studie wordt verwacht in het eerste kwartaal van 2023.

Steekproefomvang: Gebaseerd op een eerder rapport over inspiratoire spiertraining bij patiënten met neuromusculaire aandoeningen (n=27, 18 patiënten met Duchenne spierdystrofie (DMD) en 9 patiënten met SMA), wat wijst op een gemiddelde verbetering in PImax van 28 cmH2O verschil (SD ± 26,27), wordt uitgegaan van een gemiddeld verschil van 20 cmH2O (SD 25,0) tussen actieve en sham-behandelde patiënten na 4 maanden. Om deze effectgrootte met 80% power en tweezijdige alfa van 5% te detecteren, zijn 50 patiënten nodig (25 per groep).

Statistische analyse: continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelden met standaarddeviaties of medianen met interkwartielbereiken (wat het meest geschikt is), en discrete variabelen worden uitgedrukt als getallen met percentages. De belangrijkste werkzaamheidspopulatie zal bestaan ​​uit alle patiënten die worden gerandomiseerd en geanalyseerd op basis van hun oorspronkelijke behandelingstoewijzing, ongeacht de werkelijk ontvangen behandeling of follow-up (intention-to-treat). De primaire vergelijking is het gemiddelde verschil in PImax in maand 4. Er zal een ANCOVA-model worden gebruikt om de verschillen tussen groepen te analyseren die corrigeren voor baseline PImax. Ontbrekende gegevens in de uitkomsten in maand 4 worden geïmpliceerd door de baseline-observation-carried-forward (BOCF)-benadering. Dit zal een conservatieve methode zijn, omdat verwacht wordt dat de PImax van patiënten zal verbeteren na training. Voor de longitudinale gegevens zal een gemengd model worden gebruikt voor herhaalde metingen, inclusief een term voor bezoek, behandeling, hun interactie en baseline PImax om rekening te houden met de correlatie binnen proefpersonen. Vergelijkbare modellen zullen worden gebruikt voor de secundaire eindpunten. De incidentie van bijwerkingen zal worden samengevat per behandelingsgroep en in alle behandelingsgroepen gecombineerd in frequentietabellen, gecodeerd volgens de inleidende gids Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) versie 21.0.

Gegevensbeheer: De volgende maatregelen zullen worden genomen om de vertrouwelijkheid en anonimiteit van de in Castor verzamelde gegevens of documenten van de deelnemers te waarborgen: a) elke deelnemer wordt in een elektronische database geïdentificeerd met een unieke zescijferige code; b) de lijst met deelnemersnamen die overeenkomen met de codes wordt opgeslagen in een afzonderlijke versleutelde elektronische database, beveiligd door de hoofdonderzoeker; c) alleen onderzoeksonderzoekers hebben toegang tot de databanken en onderzoeken individuele gegevens of documenten; d) alle logins worden geregistreerd; e) strikte voorzorgsmaatregelen nemen om te voorkomen dat onbevoegden toegang krijgen tot de gegevens of documenten; f) de omgang met gegevens en documenten zal voldoen aan de Algemene verordening gegevensbescherming (AVG) en is nader beschreven in het Data Monitoring Plan.

Ethiek, verspreiding en veiligheidsbewaking: de onderzoeker verkrijgt schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór deelname aan de studie van deelnemers en van ouders als de deelnemer <16 jaar oud is.

De studie wordt begeleid door een externe onafhankelijke partij (Julius Clinical). Vanwege de verwaarloosbare risicoclassificatie zal minimale monitoring nodig zijn. Alle deelnemers zijn door de sponsor verzekerd in geval van schade door studiedeelname.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd volgens de principes van de Verklaring van Helsinki, aangepast 19-10-2013, en in overeenstemming met de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO). De gedragscode zoals overeengekomen in 2001 door de Nederlandse Organisatie voor Kindergeneeskunde zal worden gehanteerd. Het onderzoek wordt deels door minderjarigen gedaan, wat betekent dat bij eventuele weerstand het test- en onderzoeksprotocol wordt beëindigd. Weerstand betekent dat het gedrag van de patiënt duidelijk afwijkt van of meer buitensporig is dan het normale gedrag van de deelnemer. De landelijke regels van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde voor de bescherming van minderjarige studiedeelnemers, worden gedurende de gehele studie gevolgd. De resultaten van deze studie zullen openbaar worden gemaakt in verschillende publicaties in peer-reviewed wetenschappelijke tijdschriften die betrekking hebben op het onderwerp van deze studie en mondeling op conferenties over dit thema.