Entrenamiento de los músculos respiratorios en pacientes con atrofia muscular espinal (AME). (RESISTANT)

El objetivo de este estudio es evaluar la viabilidad y eficacia del entrenamiento de los músculos respiratorios en pacientes con AME y debilidad de los músculos respiratorios. La hipótesis es que un programa de entrenamiento de los músculos respiratorios incremental e individualizado en el hogar será factible y mejorará la fuerza de los músculos inspiratorios, la fuerza de los músculos espiratorios, la función pulmonar y las dificultades respiratorias informadas por los pacientes con AME.

Ámbito del estudio: este estudio se lleva a cabo en el departamento de pacientes ambulatorios del centro SMA de los Países Bajos y en el Centro de Ejercicio y Desarrollo Infantil del Centro Médico Universitario de Utrecht (UMCU), Países Bajos. Todos los miembros del equipo de estudio, formado por médicos, fisioterapeutas, técnicos de función pulmonar, fisiólogos clínicos del ejercicio y enfermeras, cuentan con una amplia experiencia en AME debido al estudio de cohorte nacional que se realiza en este centro desde 2010.

Diseño del estudio: El estudio RESISTENTE es un estudio monocéntrico iniciado por un investigador que consta de dos partes:

Parte 1 (0-4 meses): un ensayo controlado simulado (ECA) aleatorizado simple ciego. En la primera parte del estudio, se determinará la viabilidad y eficacia del entrenamiento de los músculos respiratorios (RMT) en pacientes con AME.

Antes de la primera visita, una enfermera de investigación reclutará a los participantes para su inscripción. Los pacientes que expresan interés en participar reciben una carta de información para el paciente y una cita con el fisioterapeuta. En la primera visita (M0), el fisioterapeuta determina además si los pacientes son elegibles para participar. Después de firmar el formulario de consentimiento informado, los participantes se pesan y se determina su longitud, seguido de pruebas de función pulmonar. Si la presión inspiratoria máxima en la boca (PImax) > 80 centímetros de columna de agua (cmH2O), los participantes quedan excluidos del estudio. Si PImax ≤ 80 cmH2O, los participantes se estratificarán antes de la aleatorización en función de PImax (grupo 1: PImax <60 cmH2O, grupo 2: PImax ≥60 cmH2O, 60 cmH2O fue la mediana de PImax en el grupo de pacientes utilizados para el estudio de evolución natural ). Los participantes serán asignados al azar al grupo de intervención o de control simulado. Para la aleatorización se utilizará un método de aleatorización de bloques variables con ocultación de la asignación en un sistema centralizado. El analista de la función pulmonar está cegado para la asignación del tratamiento. Un analista de datos diseñará y firmará el plan de análisis de datos por adelantado. Los datos serán analizados de acuerdo con el plan de análisis por un fisioterapeuta que no esté cegado para la asignación del tratamiento. Los fisioterapeutas que realizarán las llamadas telefónicas cada dos semanas no están cegados para la asignación del tratamiento. Los pacientes sabrán que existen dos grupos de tratamiento, y se les informa que aún no se sabe cuál es el tratamiento más efectivo.

Todos los participantes (y padres) serán instruidos por un fisioterapeuta capacitado sobre el uso de ambos dispositivos en la primera visita (línea de base o M0). Se instruye a los participantes para que apunten a 10 sesiones de entrenamiento por semana, divididas en 5 a 7 días. Se recomienda un mínimo de 6 horas entre sesiones de entrenamiento. Por sesión de entrenamiento, el participante respira 30 veces a través de POWERbreathe (entrenamiento de los músculos inspiratorios) y 30 veces a través del Threshold® IMT inverso (entrenamiento de los músculos espiratorios). Si es necesario, el participante puede tomar un descanso, con un máximo de 60 segundos después de 10 o 15 respiraciones. Después de cada sesión rellenan un diario, que contiene información sobre la carga y el esfuerzo percibido (escala de Borg 0-10).

En el grupo de tratamiento activo, la intensidad del entrenamiento se establece en M0 al 30 % de la PImáx y la presión espiratoria máxima en la boca (PEmáx) y se aumentará o disminuirá según el nivel de esfuerzo percibido. Se instruye a los participantes para que aumenten la intensidad con 1-5 cmH2O si obtienen una puntuación de esfuerzo percibido de 0-4 y disminuyen la intensidad si obtienen una puntuación de esfuerzo percibido de 7-10. Si puntúan un esfuerzo percibido de 5 o 6, no se ajustará la intensidad. La intensidad del entrenamiento en el grupo con control simulado se establecerá en M0 al 10% de PImax y PEmax y permanecerá igual durante los primeros 4 meses de entrenamiento.

- Entrenador de músculos inspiratorios: Para el entrenamiento de los músculos inspiratorios (IMT) se utiliza el POWERbreathe KHP2 certificado por Conformité Européenne. La investigación clínica ha demostrado una alta motivación de los participantes y adherencia al entrenamiento con POWERbreathe KHP2 gracias a los comentarios en pantalla. Además, los profesionales de la salud pueden revisar el progreso de los participantes mediante el seguimiento de hasta 30 de las sesiones de entrenamiento de los participantes que el KHP2 puede almacenar. Estos datos se pueden desplazar para monitorear el progreso. La válvula electrónica de flujo cónico variable garantiza el máximo beneficio del entrenamiento. Es fácil de usar, fácil de limpiar y las mejoras en el entrenamiento se pueden monitorear fácilmente.

- Entrenador de músculos espiratorios: Para el entrenamiento de músculos espiratorios (EMT) se utiliza el Threshold Inspiratory Muscle Trainer (IMT) (Philips Respironics) a la inversa. El uso del umbral de presión espiratoria positiva (PEP) (Philips Respironics) es un método para realizar la EMT. Sin embargo, la resistencia espiratoria máxima del Threshold PEP está limitada a 20 cmH20. Para superar esta limitación en la resistencia espiratoria, el Threshold IMT se utilizará a la inversa. Este dispositivo contiene, en su extremo, una válvula cerrada por la presión positiva de un resorte, que puede graduarse de 9 a 41 cmH2O y permite cambios de resistencia en incrementos de 1 cmH2O. El Threshold IMT inverso tiene una válvula de resorte unidireccional que se cierra durante la espiración y requiere que los participantes exhalen lo suficientemente fuerte para abrir la válvula y dejar salir el aire. Este dispositivo proporciona una presión constante para el entrenamiento de los músculos espiratorios, independientemente de la rapidez o la lentitud de la respiración del participante, y la presión de carga óptima se puede ajustar en función de las características individuales del participante.

Parte 2 (5-12 meses): fase de extensión de etiqueta abierta. En la segunda parte del estudio, el grupo de control simulado recibirá un RMT supervisado a una intensidad terapéutica del 30 % de PImax y PEmax y los efectos a largo plazo del RMT sobre la aparición de infecciones respiratorias, la calidad de salud relacionada con la vida y la viabilidad se investigarán en el grupo de tratamiento activo y control simulado.

Los participantes visitarán nuestro departamento de pacientes ambulatorios cada 4 meses durante 12 meses después de la inclusión para la evaluación de las medidas de resultado primarias y secundarias. Este estudio está actualmente en curso; el primer participante fue incluido el 2-2-2021. Se espera que el estudio finalice en el primer trimestre de 2023.

Tamaño de la muestra: basado en un informe anterior sobre el entrenamiento de los músculos inspiratorios en pacientes con enfermedades neuromusculares (n=27, 18 pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD) y 9 pacientes con AME) que indica una mejora media en la PImáx de 28 cmH2O de diferencia (DE ± 26.27), se supone una diferencia media de 20 cmH2O (SD 25.0) entre los pacientes tratados con tratamiento activo y simulado después de 4 meses. Para detectar este tamaño del efecto con una potencia del 80 % y un alfa bilateral del 5 %, se necesitan 50 pacientes (25 por grupo).

Análisis estadístico: Las variables continuas se expresarán como medias con desviaciones estándar o medianas con rangos intercuartílicos (lo que sea más apropiado), y las variables discretas se expresarán como números con porcentajes. La principal población de eficacia consistirá en todos los pacientes que serán aleatorizados y analizados de acuerdo con su asignación de tratamiento original, independientemente del tratamiento o seguimiento real recibido (intención de tratar). La comparación principal será la diferencia media en PImax en el mes 4. Se utilizará un modelo ANCOVA para analizar las diferencias entre los grupos ajustando la PImax inicial. Los datos faltantes en los resultados en el mes 4 se imputarán mediante el enfoque de observación de línea de base transferida (BOCF). Este será un método conservador porque se espera que la PImax de los pacientes mejore después del entrenamiento. Para los datos longitudinales, se usará un modelo mixto para mediciones repetidas, incluido un término para la visita, el tratamiento, su interacción y la PImáx inicial para tener en cuenta la correlación dentro de los sujetos. Se utilizarán modelos similares para los criterios de valoración secundarios. La incidencia de eventos adversos se resumirá por grupo de tratamiento y en todos los grupos de tratamiento combinados en tablas de frecuencia, codificadas de acuerdo con la guía introductoria Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA) versión 21.0.

Manejo de datos: Se tomarán las siguientes medidas para asegurar la confidencialidad y el anonimato de los datos o documentos de los participantes recolectados en Castor: a) cada participante será identificado en una base de datos electrónica por un código único de seis dígitos; b) la lista de nombres de los participantes correspondientes a los códigos se almacenará en una base de datos electrónica encriptada separada, resguardada por el investigador principal; c) solo los investigadores del estudio tendrán acceso a las bases de datos y examinarán datos o documentos individuales; d) se registrarán todos los inicios de sesión; e) adoptar precauciones estrictas para impedir el acceso a los datos o documentos por parte de personas no autorizadas; f) el manejo de datos y documentos cumplirá con el Reglamento General de Protección de Datos (GDPR) y se describe con más detalle en el Plan de Monitoreo de Datos.

Supervisión de la ética, la difusión y la seguridad: el investigador obtiene el consentimiento informado por escrito antes de participar en el estudio de los participantes y de los padres si el participante tiene menos de 16 años.

El ensayo es supervisado por una parte independiente externa (Julius Clinical). Debido a la clasificación de riesgo insignificante, será necesario un seguimiento mínimo. Todos los participantes están asegurados por el patrocinador en caso de daño debido a la participación en el estudio.

El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki, adaptada el 19-10-2013, y de acuerdo con la Ley de Investigación Médica con Seres Humanos (OMM). Se utilizará el código de conducta acordado en 2001 por la organización holandesa de pediatría. El estudio lo realizan en parte menores de edad, por lo que en cualquier caso de resistencia se dará por terminado el protocolo de prueba y de investigación. La resistencia significa que el comportamiento del paciente obviamente difiere o es más excesivo en comparación con el comportamiento normal del participante. Las reglas nacionales de la Asociación Holandesa de Pediatría para la protección de los participantes menores del estudio se siguen durante todo el estudio. Los resultados de este estudio se divulgarán públicamente en varias publicaciones en revistas científicas revisadas por pares relacionadas con el tema de este estudio y oralmente en conferencias sobre este tema.