Atemmuskeltraining bei Patienten mit spinaler Muskelatrophie (SMA). (RESISTANT)

Ziel dieser Studie ist es, die Durchführbarkeit und Wirksamkeit eines Atemmuskeltrainings bei Patienten mit SMA und Atemmuskelschwäche zu beurteilen. Die Hypothese ist, dass ein individualisiertes inkrementelles Atemmuskeltrainingsprogramm zu Hause durchführbar sein wird und die inspiratorische Muskelkraft, die exspiratorische Muskelkraft, die Lungenfunktion und die von Patienten berichteten Atembeschwerden bei Patienten mit SMA verbessern wird.

Studiensetting: Diese Studie wird in der Ambulanz des niederländischen SMA-Zentrums und im Child Development and Exercise Center des University Medical Center Utrecht (UMCU), Niederlande, durchgeführt. Alle Mitglieder des Studienteams, bestehend aus Ärzten, Physiotherapeuten, Lungenfunktionstechnikern, klinischen Bewegungsphysiologen und Pflegekräften, verfügen aufgrund der seit 2010 in diesem Zentrum durchgeführten nationalen Kohortenstudie über eine breite Erfahrung mit SMA.

Studiendesign: Die RESISTANT-Studie ist eine prüferinitiierte, monozentrische Studie, die aus zwei Teilen besteht:

Teil 1 (0-4 Monate): eine einfach verblindete, randomisierte, scheinkontrollierte Studie (RCT). Im ersten Teil der Studie soll die Machbarkeit und Wirksamkeit eines Atemmuskeltrainings (RMT) bei Patienten mit SMA ermittelt werden.

Vor dem ersten Besuch werden die Teilnehmer von einer Forschungskrankenschwester für die Einschreibung rekrutiert. Patienten, die Interesse an einer Teilnahme bekunden, erhalten einen Patienteninformationsbrief und einen Termin beim Physiotherapeuten. Beim ersten Besuch (M0) bestimmt der Physiotherapeut weiter, ob Patienten für eine Teilnahme in Frage kommen. Nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung werden die Teilnehmer gewogen und ihre Länge bestimmt, gefolgt von Lungenfunktionstests. Wenn der maximale inspiratorische Munddruck (PImax) >80 Zentimeter der Wassersäule (cmH2O) ist, werden die Teilnehmer von der Studie ausgeschlossen. Wenn PImax ≤ 80 cmH2O, werden die Teilnehmer vor der Randomisierung basierend auf PImax stratifiziert (Gruppe 1: PImax < 60 cmH2O, Gruppe 2: PImax ≥ 60 cmH2O, 60 cmH2O war der mediane PImax in der Patientengruppe, die für die Studie zum natürlichen Krankheitsverlauf verwendet wurde ). Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip der Interventions- oder Scheinkontrollgruppe zugeteilt. Zur Randomisierung wird ein variables Block-Randomisierungsverfahren mit Zuordnungsverbergung in einem zentralen System verwendet. Der Lungenfunktionsanalytiker ist für die Behandlungszuordnung verblindet. Ein Datenanalyst wird den Datenanalyseplan im Voraus entwerfen und unterzeichnen. Die Auswertung der Daten erfolgt gemäß Auswertungsplan durch einen für die Therapiezuordnung nicht verblindeten Physiotherapeuten. Die Physiotherapeuten, die die zweiwöchentlichen Telefonate führen, sind für die Behandlungszuteilung nicht verblindet. Die Patienten werden wissen, dass es zwei Behandlungsgruppen gibt, und sie werden darüber informiert, dass noch nicht bekannt ist, welche Behandlung am wirksamsten ist.

Alle Teilnehmer (und Eltern) werden beim ersten Besuch (Baseline oder M0) von einem ausgebildeten Physiotherapeuten in die Verwendung beider Geräte eingewiesen. Die Teilnehmer werden angewiesen, 10 Trainingseinheiten pro Woche anzustreben, die auf 5 bis 7 Tage verteilt sind. Es werden mindestens 6 Stunden zwischen den Trainingseinheiten empfohlen. Pro Trainingseinheit atmet der Teilnehmer 30 Mal durch den POWERbreathe (Inspiratorisches Muskeltraining) und 30 Mal durch den Reverse Threshold® IMT (Expiratorisches Muskeltraining). Bei Bedarf darf der Teilnehmer nach 10 oder 15 Atemzügen maximal 60 Sekunden Pause machen. Nach jeder Sitzung füllen sie ein Tagebuch aus, das Informationen über die Belastung und die empfundene Anstrengung enthält (Borg-Skala 0-10).

In der aktiven Behandlungsgruppe ist die Intensität des Trainings auf M0 bei 30 % des PImax und des maximalen exspiratorischen Munddrucks (PEmax) eingestellt und wird basierend auf dem Grad der wahrgenommenen Anstrengung erhöht oder verringert. Die Teilnehmer werden angewiesen, die Intensität um 1–5 cmH2O zu erhöhen, wenn sie eine wahrgenommene Anstrengung von 0–4 erzielen, und die Intensität zu verringern, wenn sie eine wahrgenommene Anstrengung von 7–10 erzielen. Wenn sie eine wahrgenommene Anstrengung von 5 oder 6 erreichen, wird die Intensität nicht angepasst. Die Intensität des Trainings in der scheinkontrollierten Gruppe wird auf M0 bei 10 % von PImax und PEmax festgelegt und bleibt während der ersten 4 Monate des Trainings gleich.

- Inspiratorischer Muskeltrainer: Für das inspiratorische Muskeltraining (IMT) wird der Conformité Européenne zertifizierte POWERbreathe KHP2 verwendet. Klinische Studien haben dank des Bildschirm-Feedbacks eine hohe Teilnehmermotivation und -treue beim Training mit dem POWERbreathe KHP2 gezeigt. Darüber hinaus können medizinische Fachkräfte den Fortschritt der Teilnehmer überprüfen, indem sie bis zu 30 der Schulungssitzungen der Teilnehmer verfolgen, die das KHP2 speichern kann. Diese Daten können durchgeblättert werden, um den Fortschritt zu überwachen. Das elektronische, variable, konisch zulaufende Durchflussventil sorgt für maximalen Trainingsnutzen. Es ist einfach zu bedienen, leicht zu reinigen und Trainingsverbesserungen können einfach überwacht werden.

- Exspirationsmuskeltrainer: Für das Exspirationsmuskeltraining (EMT) wird der Threshold Inspiratory Muscle Trainer (IMT) (Philips Respironics) in umgekehrter Richtung verwendet. Die Verwendung des Threshold Positive Expiratory Pressure (PEP) (Philips Respironics) ist eine Methode zur Durchführung der EMT. Der maximale Ausatemwiderstand des Threshold PEP ist jedoch auf 20 cmH20 begrenzt. Um diese Einschränkung des Ausatemwiderstands zu überwinden, wird die Schwellenwert-IMT umgekehrt verwendet. Dieses Gerät enthält an seinem Ende ein Ventil, das durch den positiven Druck einer Feder geschlossen wird, das von 9 bis 41 cmH2O abgestuft werden kann und Widerstandsänderungen in Schritten von 1 cmH2O zulässt. Das Reverse Threshold IMT verfügt über ein federbelastetes Einwegventil, das sich während der Exspiration schließt und erfordert, dass die Teilnehmer stark genug ausatmen, um das Ventil zu öffnen und die Luft entweichen zu lassen. Dieses Gerät bietet einen konstanten Druck für das Atemmuskeltraining, unabhängig davon, wie schnell oder langsam der Teilnehmer atmet, und der optimale Belastungsdruck kann basierend auf den individuellen Eigenschaften des Teilnehmers eingestellt werden.

Teil 2 (5-12 Monate): offene Verlängerungsphase. Im zweiten Teil der Studie wird der Schein-Kontrollgruppe eine überwachte RMT mit einer therapeutischen Intensität von 30 % von PImax und PEmax zur Verfügung gestellt und die Langzeiteffekte der RMT auf das Auftreten von Atemwegsinfektionen gesundheitsbezogener Qualität Lebensdauer und Durchführbarkeit werden in der Gruppe mit aktiver Behandlung und der scheinkontrollierten Gruppe untersucht.

Die Teilnehmer besuchen unsere Ambulanz alle 4 Monate für 12 Monate nach der Aufnahme zur Bewertung der primären und sekundären Ergebnismessungen. Diese Studie ist derzeit im Gange; der erste Teilnehmer wurde am 2.2.2021 aufgenommen. Der Studienabschluss wird im ersten Quartal 2023 erwartet.

Stichprobengröße: Basierend auf einem früheren Bericht über das Training der Inspirationsmuskulatur bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen (n = 27, 18 Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) und 9 Patienten mit SMA), der auf eine mittlere Verbesserung des PImax von 28 cmH2O Differenz (SD ± 26,27) wird ein mittlerer Unterschied von 20 cmH2O (SD 25,0) zwischen aktiven und scheinbehandelten Patienten nach 4 Monaten angenommen. Um diese Effektstärke mit 80 % Power und zweiseitigem Alpha von 5 % zu erkennen, werden 50 Patienten benötigt (25 pro Gruppe).

Statistische Analyse: Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwerte mit Standardabweichungen oder Mediane mit Interquartilsbereichen (je nachdem, was besser geeignet ist) ausgedrückt, und diskrete Variablen werden als Zahlen mit Prozentsätzen ausgedrückt. Die Hauptwirksamkeitspopulation besteht aus allen Patienten, die gemäß ihrer ursprünglichen Behandlungszuteilung randomisiert und analysiert werden, unabhängig von der tatsächlich erhaltenen Behandlung oder Nachsorge (Intention-to-treat). Der primäre Vergleich ist die mittlere Differenz des PImax in Monat 4. Ein ANCOVA-Modell wird verwendet, um die Unterschiede zwischen den Gruppen zu analysieren, die für den Basislinien-PImax angepasst sind. Fehlende Daten in den Ergebnissen in Monat 4 werden durch den Baseline-Observation-Carried-Forward (BOCF)-Ansatz imputiert. Dies wird eine konservative Methode sein, da erwartet wird, dass sich der PImax der Patienten nach dem Training verbessert. Für die Längsschnittdaten wird ein gemischtes Modell für wiederholte Messungen verwendet, einschließlich eines Begriffs für Besuch, Behandlung, deren Wechselwirkung und Basislinien-PImax, um die Korrelation innerhalb der Probanden zu berücksichtigen. Ähnliche Modelle werden für die sekundären Endpunkte verwendet. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse wird nach Behandlungsgruppe und in allen Behandlungsgruppen zusammengefasst in Häufigkeitstabellen zusammengefasst, die gemäß dem Einführungsleitfaden Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Version 21.0 kodiert sind.

Datenmanagement: Die folgenden Maßnahmen werden ergriffen, um die Vertraulichkeit und Anonymität der in Castor gesammelten Daten oder Dokumente der Teilnehmer zu gewährleisten: a) jeder Teilnehmer wird in einer elektronischen Datenbank durch einen eindeutigen sechsstelligen Code identifiziert; b) die Liste der den Codes entsprechenden Teilnehmernamen wird in einer separaten verschlüsselten elektronischen Datenbank gespeichert, die vom Hauptforscher verwahrt wird; c) nur Studienleiter haben Zugriff auf die Datenbanken und prüfen einzelne Daten oder Dokumente; d) alle Anmeldungen werden aufgezeichnet; e) strenge Vorkehrungen treffen, um den Zugriff auf die Daten oder Dokumente durch unbefugte Personen zu verhindern; f) Der Umgang mit Daten und Dokumenten entspricht der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) und ist im Datenüberwachungsplan näher beschrieben.

Ethik, Verbreitung und Sicherheitsüberwachung: Der Prüfarzt holt vor der Teilnahme an der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung von den Teilnehmern und von den Eltern ein, wenn der Teilnehmer <16 Jahre alt ist.

Die Studie wird von einer externen unabhängigen Partei (Julius Clinical) überwacht. Aufgrund der vernachlässigbaren Risikoeinstufung ist eine minimale Überwachung erforderlich. Alle Teilnehmer sind durch den Sponsor im Schadensfall durch die Studienteilnahme versichert.

Die Studie wird nach den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki, angepasst am 19.10.2013, und in Übereinstimmung mit dem Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) durchgeführt. Der 2001 von der niederländischen Organisation für Pädiatrie vereinbarte Verhaltenskodex wird angewendet. Die Studie wird teilweise von Minderjährigen durchgeführt, was bedeutet, dass bei Widerstand das Test- und Forschungsprotokoll beendet wird. Widerstand bedeutet, dass das Verhalten des Patienten offensichtlich vom normalen Verhalten des Teilnehmers abweicht oder übertrieben ist. Während der gesamten Studie werden die nationalen Vorschriften des Niederländischen Verbandes für Pädiatrie zum Schutz minderjähriger Studienteilnehmer befolgt. Die Ergebnisse dieser Studie werden in mehreren Veröffentlichungen in von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschriften, die sich auf das Thema dieser Studie beziehen, und mündlich auf Konferenzen zu diesem Thema veröffentlicht.