Treinamento Muscular Respiratório em Pacientes com Atrofia Muscular Espinhal (AME). (RESISTANT)

O objetivo deste estudo é avaliar a viabilidade e eficácia do treinamento muscular respiratório em pacientes com AME e fraqueza muscular respiratória. A hipótese é que um programa individualizado de treinamento muscular respiratório domiciliar incremental será viável e melhorará a força muscular inspiratória, a força muscular expiratória, a função pulmonar e as dificuldades respiratórias relatadas pelo paciente em pacientes com AME.

Cenário do estudo: Este estudo é conduzido no departamento ambulatorial do centro SMA da Holanda e no Centro de Exercício e Desenvolvimento Infantil do University Medical Center Utrecht (UMCU), Holanda. Todos os membros da equipe do estudo, composta por médicos, fisioterapeutas, técnicos de função pulmonar, fisiologistas clínicos do exercício e enfermeiros, possuem ampla experiência com AME devido ao estudo de coorte nacional que é realizado neste centro desde 2010.

Desenho do estudo: O estudo RESISTANT é um estudo monocêntrico iniciado pelo investigador que consiste em duas partes:

Parte 1 (0-4 meses): um único estudo cego randomizado controlado por simulação (RCT). Na primeira parte do estudo, será determinada a viabilidade e eficácia do treinamento muscular respiratório (RMT) em pacientes com AME.

Antes da primeira visita, os participantes serão recrutados para inscrição por uma enfermeira pesquisadora. Os pacientes que manifestam interesse em participar recebem uma carta de informações ao paciente e uma consulta com o fisioterapeuta. Na primeira visita (M0), o fisioterapeuta determina ainda se os pacientes são elegíveis para participação. Depois de assinar o formulário de consentimento informado, os participantes são pesados ​​e seu comprimento é determinado, seguido de testes de função pulmonar. Se a pressão inspiratória máxima da boca (PImax) > 80 centímetros da coluna de água (cmH2O), os participantes são excluídos do estudo. Se PImáx ≤ 80 cmH2O, os participantes serão estratificados antes da randomização com base na PImáx (grupo 1: PImáx <60 cmH2O, grupo 2: PImáx ≥60 cmH2O, 60 cmH2O foi a mediana de PImáx no grupo de pacientes usado para o estudo de história natural ). Os participantes serão alocados aleatoriamente para a intervenção ou grupo de controle simulado. Um método de randomização de bloco variável com ocultação de alocação em um sistema centralizado será usado para randomização. O analista de função pulmonar é cego para alocação de tratamento. Um analista de dados projetará e assinará o plano de análise de dados com antecedência. Os dados serão analisados ​​de acordo com o plano de análise por um fisioterapeuta que não está cego para alocação do tratamento. Os fisioterapeutas que realizarão as ligações telefônicas quinzenais não são cegos para alocação do tratamento. Os pacientes saberão que existem dois grupos de tratamento e serão informados de que ainda não se sabe qual tratamento é mais eficaz.

Todos os participantes (e pais) serão instruídos por um fisioterapeuta treinado sobre o uso de ambos os dispositivos na primeira visita (linha de base ou M0). Os participantes são instruídos a apontar para 10 sessões de treinamento por semana, divididas em 5 a 7 dias. Recomenda-se um mínimo de 6 horas entre as sessões de treinamento. Por sessão de treino, o participante respira 30 vezes através do POWERbreathe (treinamento muscular inspiratório) e 30 vezes através do Threshold® IMT reverso (treinamento muscular expiratório). Se necessário, o participante pode fazer uma pausa, com no máximo 60 segundos após 10 ou 15 respirações. Após cada sessão eles preenchem um diário, que contém informações sobre a carga e o esforço percebido (escala de Borg 0-10).

No grupo de tratamento ativo, a intensidade do treinamento é definida em M0 a 30% da PImax e pressão expiratória máxima da boca (PEmax) e será aumentada ou diminuída com base no nível de esforço percebido. Os participantes são instruídos a aumentar a intensidade com 1-5 cmH2O se pontuarem um esforço percebido de 0-4 e diminuir a intensidade se pontuarem um esforço percebido de 7-10. Se eles obtiverem uma percepção de esforço de 5 ou 6, a intensidade não será ajustada. A intensidade do treinamento no grupo sham-controlado será fixada em M0 a 10% da PImax e PEmax e permanecerá a mesma durante os primeiros 4 meses de treinamento.

- Treinador muscular inspiratório: Para o treinamento muscular inspiratório (IMT) é usado o POWERbreathe KHP2 certificado pela Conformité Européenne. A pesquisa clínica mostrou alta motivação dos participantes e adesão ao treinamento com o POWERbreathe KHP2 graças ao feedback na tela. Além disso, os profissionais de saúde podem revisar o progresso dos participantes rastreando até 30 das sessões de treinamento dos participantes que o KHP2 é capaz de armazenar. Esses dados podem ser percorridos para monitorar o progresso. A válvula de fluxo cônico, variável e eletrônica garante o máximo benefício de treinamento. É fácil de usar, fácil de limpar e as melhorias de treinamento podem ser facilmente monitoradas.

- Treinador de músculos expiratórios: Para o treinamento de músculos expiratórios (EMT) é usado o Threshold Inspiratory Muscle Trainer (IMT) (Philips Respironics) invertido. O uso da Pressão Expiratória Positiva Limiar (PEP) (Philips Respironics) é um método para realizar a EMT. No entanto, a resistência expiratória máxima do Threshold PEP é limitada a 20 cmH20. Para superar essa limitação na resistência expiratória, o Threshold IMT será usado ao contrário. Este dispositivo contém, em sua extremidade, uma válvula fechada pela pressão positiva de uma mola, que pode ser graduada de 9 a 41 cmH2O e permite mudanças de resistência em incrementos de 1 cmH2O. O Threshold IMT reverso possui uma válvula unidirecional com mola, que fecha durante a expiração e exige que os participantes expirem com força suficiente para abrir a válvula e deixar o ar sair. Este dispositivo fornece pressão constante para treinamento muscular expiratório, independentemente de quão rápida ou lentamente o participante respira, e a pressão de carga ideal pode ser ajustada com base nas características individuais do participante.

Parte 2 (5-12 meses): fase de extensão aberta. Na segunda parte do estudo, o grupo de controle simulado receberá um RMT supervisionado em uma intensidade terapêutica de 30% da PImax e PEmax e os efeitos a longo prazo do RMT na ocorrência de infecções respiratórias, qualidade relacionada à saúde de a vida e a viabilidade serão investigadas no tratamento ativo e no grupo controlado por simulação.

Os participantes visitarão nosso departamento ambulatorial a cada 4 meses por 12 meses após a inclusão para avaliação das medidas de resultados primários e secundários. Este estudo está atualmente em andamento; o primeiro participante foi incluído em 2-2-2021. A conclusão do estudo está prevista para o primeiro trimestre de 2023.

Tamanho da amostra: Com base em um relatório anterior sobre treinamento muscular inspiratório em pacientes com doenças neuromusculares (n = 27, 18 pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) e 9 pacientes com SMA) indicando uma melhora média na PImáx de 28 cmH2O diferença (DP ± 26.27), uma diferença média de 20 cmH2O (DP 25,0) é assumida entre pacientes com tratamento ativo e placebo após 4 meses. Para detectar esse tamanho de efeito com poder de 80% e alfa bilateral de 5%, são necessários 50 pacientes (25 por grupo).

Análise estatística: As variáveis ​​contínuas serão expressas como médias com desvio padrão ou medianas com intervalos interquartílicos (o que for mais adequado) e as variáveis ​​discretas serão expressas como números com porcentagens. A principal população de eficácia consistirá em todos os pacientes sendo randomizados e analisados ​​de acordo com sua alocação de tratamento original, independentemente do tratamento recebido ou acompanhamento real (intenção de tratar). A comparação primária será a diferença média em PImax no mês 4. Um modelo ANCOVA será usado para analisar as diferenças entre os grupos de ajuste para PImax basal. Os dados ausentes nos resultados no mês 4 serão imputados pela abordagem de linha de base-observação-transportada (BOCF). Este será um método conservador, pois o esperado é que a PImáx dos pacientes melhore após o treinamento. Para os dados longitudinais, um modelo misto será usado para medições repetidas, incluindo um termo para visita, tratamento, sua interação e PImax basal para contabilizar a correlação entre os indivíduos. Modelos semelhantes serão usados ​​para os endpoints secundários. A incidência de eventos adversos será resumida por grupo de tratamento e em todos os grupos de tratamento combinados em tabelas de frequência, codificadas de acordo com o guia introdutório Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) versão 21.0.

Gestão de dados: As seguintes medidas serão tomadas para garantir a confidencialidade e o anonimato dos dados ou documentos dos participantes coletados no Castor: a) cada participante será identificado em um banco de dados eletrônico por um código único de seis dígitos; b) a lista dos nomes dos participantes correspondentes aos códigos será armazenada em banco de dados eletrônico criptografado separado, guardado pelo investigador principal; c) somente os investigadores do estudo terão acesso aos bancos de dados e examinarão dados ou documentos individuais; d) todos os logins serão registrados; e) adotar rigorosas precauções para impedir o acesso aos dados ou documentos por pessoas não autorizadas; f) o tratamento de dados e documentos obedecerá ao Regulamento Geral de Proteção de Dados (RGPD) e encontra-se ainda descrito no Plano de Monitorização de Dados.

Ética, disseminação e monitoramento de segurança: O investigador obtém o consentimento informado por escrito antes da participação no estudo dos participantes e dos pais se o participante tiver <16 anos de idade.

O estudo é monitorado por uma parte externa independente (Julius Clinical). Devido à classificação de risco insignificante, será necessário um monitoramento mínimo. Todos os participantes são segurados pelo patrocinador em caso de danos devido à participação no estudo.

O estudo será conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque, adaptada em 19-10-2013, e de acordo com a Lei de Pesquisa Médica Envolvendo Seres Humanos (OMM). Será utilizado o código de conduta acordado em 2001 pela organização holandesa de pediatria. O estudo é parcialmente feito por menores de idade, o que significa que em qualquer caso de resistência o teste e o protocolo de pesquisa serão encerrados. Resistência significa que o comportamento do paciente obviamente difere ou é mais excessivo em comparação com o comportamento normal do participante. As regras nacionais da Associação Holandesa de Pediatria para proteção de participantes menores do estudo são seguidas durante todo o estudo. Os resultados deste estudo serão divulgados publicamente em várias publicações em revistas científicas com revisão por pares relacionadas com o tema deste estudo e oralmente em conferências sobre este tema.