Entraînement des muscles respiratoires chez les patients atteints d'amyotrophie spinale (SMA). (RESISTANT)

Le but de cette étude est d'évaluer la faisabilité et l'efficacité de l'entraînement des muscles respiratoires chez les patients atteints de SMA et de faiblesse des muscles respiratoires. L'hypothèse est qu'un programme d'entraînement individuel des muscles respiratoires à domicile sera réalisable et améliorera la force des muscles inspiratoires, la force des muscles expiratoires, la fonction pulmonaire et les difficultés respiratoires signalées par les patients chez les patients atteints de SMA.

Cadre de l'étude : cette étude est menée au service ambulatoire du centre SMA des Pays-Bas et au centre de développement et d'exercice de l'enfant du centre médical universitaire d'Utrecht (UMCU), aux Pays-Bas. Tous les membres de l'équipe d'étude, composée de médecins, de physiothérapeutes, de techniciens de la fonction pulmonaire, de physiologistes de l'exercice clinique et d'infirmières, ont une vaste expérience de la SMA en raison de l'étude de cohorte nationale menée dans ce centre depuis 2010.

Conception de l'étude : L'étude RESISTANT est une étude monocentrique initiée par l'investigateur et composée de deux parties :

Partie 1 (0-4 mois) : un essai contrôlé randomisé en simple aveugle (ECR). Dans la première partie de l'étude, la faisabilité et l'efficacité de l'entraînement des muscles respiratoires (RMT) chez les patients atteints de SMA seront déterminées.

Avant la première visite, les participants seront recrutés pour l'inscription par une infirmière de recherche. Les patients qui expriment leur intérêt à participer reçoivent une lettre d'information et un rendez-vous avec le physiothérapeute. Lors de la première visite (M0), le physiothérapeute détermine en outre si les patients sont éligibles à la participation. Après avoir signé le formulaire de consentement éclairé, les participants sont pesés et leur longueur est déterminée, suivi de tests de la fonction pulmonaire. Si la pression buccale inspiratoire maximale (PImax) > 80 centimètres de colonne d'eau (cmH2O), les participants sont exclus de l'étude. Si PImax ≤ 80 cmH2O, les participants seront stratifiés avant la randomisation en fonction du PImax (groupe 1 : PImax <60 cmH2O, groupe 2 : PImax ≥60 cmH2O, 60 cmH2O était le PImax médian dans le groupe de patients utilisé pour l'étude d'histoire naturelle ). Les participants seront répartis au hasard dans le groupe d'intervention ou de contrôle fictif. Une méthode de randomisation par blocs variables avec dissimulation d'allocation dans un système centralisé sera utilisée pour la randomisation. L'analyste de la fonction pulmonaire est en aveugle pour l'attribution du traitement. Un analyste de données concevra et signera le plan d'analyse de données à l'avance. Les données seront analysées selon le plan d'analyse par un physiothérapeute qui n'est pas en aveugle pour l'attribution du traitement. Les physiothérapeutes qui effectueront les appels téléphoniques bihebdomadaires ne sont pas en aveugle pour l'attribution des traitements. Les patients sauront qu'il existe deux groupes de traitement, et ils sont informés qu'on ne sait pas encore quel traitement est le plus efficace.

Tous les participants (et les parents) seront instruits par un physiothérapeute qualifié sur l'utilisation des deux appareils lors de la première visite (de base ou M0). Les participants sont invités à viser 10 séances d'entraînement par semaine, réparties sur 5 à 7 jours. Un minimum de 6 heures entre les sessions de formation est recommandé. Par séance d'entraînement, le participant respire 30 fois par le POWERbreathe (entraînement des muscles inspiratoires) et 30 fois par le Reverse Threshold® IMT (entraînement des muscles expiratoires). Si nécessaire, le participant peut faire une pause, avec un maximum de 60 secondes après 10 ou 15 respirations. Après chaque séance, ils remplissent un journal contenant des informations sur la charge et l'effort perçu (échelle de Borg 0-10).

Dans le groupe de traitement actif, l'intensité de l'entraînement est fixée à M0 à 30 % du PImax et de la pression buccale expiratoire maximale (PEmax) et sera augmentée ou diminuée en fonction du niveau d'effort perçu. Les participants sont invités à augmenter l'intensité avec 1-5 cmH2O s'ils marquent un effort perçu de 0-4 et à diminuer l'intensité s'ils marquent un effort perçu de 7-10. S'ils obtiennent un effort perçu de 5 ou 6, l'intensité ne sera pas ajustée. L'intensité de l'entraînement dans le groupe simulé sera fixée à M0 à 10% de PImax et PEmax et restera la même pendant les 4 premiers mois d'entraînement.

- Entraîneur des muscles inspiratoires : Pour l'entraînement des muscles inspiratoires (IMT), le POWERbreathe KHP2 certifié Conformité Européenne est utilisé. La recherche clinique a montré une motivation et une adhésion élevées des participants à l'entraînement avec le POWERbreathe KHP2 grâce aux commentaires à l'écran. De plus, les professionnels de la santé peuvent examiner les progrès des participants en suivant jusqu'à 30 des sessions de formation des participants que le KHP2 est capable de stocker. Ces données peuvent être parcourues pour suivre les progrès. La valve électronique à débit conique variable assure un bénéfice d'entraînement maximal. Il est facile à utiliser, facile à nettoyer et les améliorations de la formation peuvent être facilement surveillées.

- Entraîneur de muscles expiratoires : pour l'entraînement des muscles expiratoires (EMT), l'entraîneur de muscles inspiratoires à seuil (IMT) (Philips Respironics) à l'envers est utilisé. L'utilisation du seuil de pression expiratoire positive (PEP) (Philips Respironics) est une méthode pour effectuer l'EMT. Cependant, la résistance expiratoire maximale du Threshold PEP est limitée à 20 cmH20. Pour surmonter cette limitation de la résistance expiratoire, le seuil IMT sera utilisé en sens inverse. Cet appareil contient, à son extrémité, une soupape fermée par la pression positive d'un ressort, qui peut être graduée de 9 à 41 cmH2O et permet des changements de résistance par incréments de 1 cmH2O. L'IMT à seuil inversé a une valve à ressort unidirectionnelle, qui se ferme pendant l'expiration et exige que les participants expirent assez fort, pour ouvrir la valve et laisser l'air sortir. Cet appareil fournit une pression constante pour l'entraînement des muscles expiratoires, quelle que soit la rapidité ou la lenteur de la respiration du participant, et la pression de charge optimale peut être ajustée en fonction des caractéristiques individuelles du participant.

Partie 2 (5-12 mois) : phase d'extension en ouvert. Dans la deuxième partie de l'étude, le groupe de contrôle fictif recevra un RMT supervisé à une intensité thérapeutique de 30 % de PImax et PEmax et les effets à long terme du RMT sur la survenue d'infections respiratoires, la qualité des soins liés à la santé la durée de vie et la faisabilité seront étudiées dans le groupe de traitement actif et de contrôle fictif.

Les participants visiteront notre service ambulatoire tous les 4 mois pendant 12 mois après l'inclusion pour l'évaluation des mesures de résultats primaires et secondaires. Cette étude est actuellement en cours ; le premier participant a été inclus le 2-2-2021. La fin de l'étude est prévue au premier trimestre 2023.

Taille de l'échantillon : Basé sur un précédent rapport sur l'entraînement des muscles inspiratoires chez des patients atteints de maladies neuromusculaires (n = 27, 18 patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et 9 patients atteints de SMA) indiquant une amélioration moyenne du PImax de 28 cmH2O de différence (ET ± 26.27), une différence moyenne de 20 cmH2O (SD 25.0) est supposée entre les patients traités actifs et simulés après 4 mois. Pour détecter cette taille d'effet avec une puissance de 80 % et un alpha bilatéral de 5 %, 50 patients sont nécessaires (25 par groupe).

Analyse statistique : les variables continues seront exprimées sous forme de moyennes avec des écarts-types ou de médianes avec des intervalles interquartiles (selon ce qui est le plus approprié), et les variables discrètes seront exprimées sous forme de nombres avec des pourcentages. La principale population d'efficacité sera composée de tous les patients randomisés et analysés en fonction de leur allocation de traitement d'origine, quel que soit le traitement réellement reçu ou le suivi (intention de traiter). La comparaison principale sera la différence moyenne de PImax au mois 4. Un modèle ANCOVA sera utilisé pour analyser les différences entre les groupes en ajustant le PImax de base. Les données manquantes dans les résultats au mois 4 seront imputées par l'approche de l'observation de base reportée (BOCF). Il s'agira d'une méthode conservatrice car on s'attend à ce que le PImax des patients s'améliore après l'entraînement. Pour les données longitudinales, un modèle mixte sera utilisé pour les mesures répétées, y compris un terme pour la visite, le traitement, leur interaction et le PImax de base pour tenir compte de la corrélation au sein des sujets. Des modèles similaires seront utilisés pour les paramètres secondaires. L'incidence des événements indésirables sera résumée par groupe de traitement et dans tous les groupes de traitement combinés dans des tableaux de fréquence, codés selon le guide d'introduction Dictionnaire médical des activités réglementaires (MedDRA) version 21.0.

Gestion des données : Les mesures suivantes seront prises pour assurer la confidentialité et l'anonymat des données ou documents des participants collectés dans Castor : a) chaque participant sera identifié dans une base de données électronique par un code unique à six chiffres ; b) la liste des noms des participants correspondant aux codes sera stockée dans une base de données électronique cryptée séparée, protégée par le chercheur principal ; c) seuls les investigateurs de l'étude auront accès aux bases de données et examineront les données ou documents individuels ; d) toutes les connexions seront enregistrées ; e) adopter des précautions strictes pour empêcher l'accès aux données ou documents par des personnes non autorisées ; f) le traitement des données et des documents sera conforme au règlement général sur la protection des données (RGPD) et est décrit plus en détail dans le plan de surveillance des données.

Surveillance de l'éthique, de la diffusion et de la sécurité : l'investigateur obtient le consentement éclairé écrit avant la participation à l'étude des participants et des parents si le participant a moins de 16 ans.

L'essai est contrôlé par une partie externe indépendante (Julius Clinical). En raison de la classification des risques négligeables, une surveillance minimale sera nécessaire. Tous les participants sont assurés par le promoteur en cas de préjudice dû à la participation à l'étude.

L'étude sera menée selon les principes de la Déclaration d'Helsinki, adaptée le 19-10-2013, et conformément à la loi sur la recherche médicale impliquant des sujets humains (WMO). Le code de conduite convenu en 2001 par l'organisation néerlandaise de pédiatrie sera utilisé. L'étude est en partie réalisée par des mineurs, ce qui signifie qu'en cas de résistance, le protocole de test et de recherche sera interrompu. La résistance signifie que le comportement du patient diffère manifestement ou est plus excessif que le comportement normal du participant. Les règles nationales de l'Association néerlandaise de pédiatrie pour la protection des participants mineurs à l'étude sont suivies pendant toute la durée de l'étude. Les résultats de cette étude seront divulgués publiquement dans plusieurs publications dans des revues scientifiques à comité de lecture liées au sujet de cette étude et oralement lors de conférences concernant ce thème.