Тренировка дыхательных мышц у пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА). (RESISTANT)

Целью данного исследования является оценка возможности и эффективности тренировки дыхательных мышц у пациентов со СМА и слабостью дыхательных мышц. Гипотеза состоит в том, что индивидуализированная пошаговая программа тренировки дыхательных мышц в домашних условиях будет осуществима и улучшит силу мышц вдоха, силу мышц выдоха, функцию легких и проблемы с дыханием, о которых сообщают пациенты у пациентов со СМА.

Место проведения исследования: Это исследование проводится в амбулаторном отделении Нидерландского центра СМА и в Центре развития и физических упражнений для детей Университетского медицинского центра Утрехта (UMCU), Нидерланды. Все члены исследовательской группы, состоящей из врачей, физиотерапевтов, техников по изучению функции легких, физиологов и медицинских сестер, имеют большой опыт лечения СМА благодаря национальному когортному исследованию, которое проводится в этом центре с 2010 года.

Дизайн исследования. Исследование RESISTANT — это моноцентровое исследование, инициированное исследователем и состоящее из двух частей:

Часть 1 (0-4 месяца): одно слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (РКИ). В первой части исследования будут определены целесообразность и эффективность тренировки дыхательных мышц (ТРД) у пациентов со СМА.

Перед первым визитом участники будут набраны для зачисления исследовательской медсестрой. Пациенты, выразившие заинтересованность в участии, получают информационное письмо для пациентов и запись на прием к физиотерапевту. При первом посещении (M0) физиотерапевт далее определяет, подходят ли пациенты для участия. После подписания формы информированного согласия участников взвешивают и определяют их длину, после чего проводят тесты функции легких. Если максимальное инспираторное ротовое давление (PImax) >80 сантиметров водяного столба (см H2O), участники исключаются из исследования. Если PImax ≤ 80 см вод. ст., участники будут стратифицированы до рандомизации на основе PImax (группа 1: PImax <60 см вод. ст., группа 2: PImax ≥ 60 см вод. ст., 60 см вод. ). Участники будут случайным образом распределены в группу вмешательства или контрольную группу. Для рандомизации будет использоваться метод рандомизации переменных блоков с сокрытием распределения в централизованной системе. Аналитик функции легких не может определить назначение лечения. Аналитик данных заранее разработает и подпишет план анализа данных. Данные будут проанализированы в соответствии с планом анализа физиотерапевтом, который не ослеплен для назначения лечения. Физиотерапевты, которые будут проводить телефонные звонки раз в две недели, не заслеплены для назначения лечения. Пациенты будут знать, что есть две группы лечения, и их информируют о том, что еще неизвестно, какое лечение является наиболее эффективным.

Все участники (и родители) будут проинструктированы обученным физиотерапевтом по использованию обоих устройств при первом посещении (базовый уровень или M0). Участникам предлагается проводить 10 тренировок в неделю, разделенных на 5-7 дней. Между тренировками рекомендуется не менее 6 часов. За тренировку участник дышит 30 раз с помощью POWERbreathe (тренировка мышц вдоха) и 30 раз с помощью обратного Threshold® IMT (тренировка мышц выдоха). При необходимости участник может сделать перерыв максимум на 60 секунд после 10 или 15 вдохов. После каждого занятия они заполняют дневник, который содержит информацию о нагрузке и воспринимаемом напряжении (шкала Борга 0-10).

В группе активного лечения интенсивность тренировки устанавливается на M0 при 30% PImax и максимальном ротовом давлении на выдохе (PEmax) и будет увеличиваться или уменьшаться в зависимости от уровня воспринимаемой нагрузки. Участников проинструктировали увеличить интенсивность на 1–5 см вод. ст., если они набрали воспринимаемую нагрузку 0–4, и уменьшить интенсивность, если они набрали воспринимаемую нагрузку 7–10. Если они оценивают воспринимаемое напряжение в 5 или 6 баллов, интенсивность не будет корректироваться. Интенсивность тренировок в плацебо-контролируемой группе будет установлена ​​на M0 на уровне 10% от PImax и PEmax и останется неизменной в течение первых 4 месяцев тренировок.

Тренажер для мышц вдоха: для тренировки мышц вдоха (IMT) используется сертифицированный Conformité Européenne POWERbreathe KHP2. Клинические исследования показали высокую мотивацию участников и приверженность к тренировкам с POWERbreathe KHP2 благодаря обратной связи на экране. Кроме того, медицинские работники могут отслеживать прогресс участников, отслеживая до 30 тренировок участников, которые KHP2 может хранить. Эти данные можно прокручивать для отслеживания прогресса. Электронный регулируемый конический клапан потока обеспечивает максимальную пользу от тренировок. Он прост в использовании, его легко чистить, а улучшения тренировок можно легко отслеживать.

- Тренажер мышц выдоха: для тренировки мышц выдоха (EMT) используется тренажер Threshold Inspiratory Muscle Trainer (IMT) (Philips Respironics) в обратном порядке. Использование порогового положительного давления выдоха (PEP) (Philips Respironics) является одним из методов выполнения ЕМТ. Однако максимальное сопротивление выдоху Threshold PEP ограничено 20 см H2O. Чтобы преодолеть это ограничение сопротивления выдоху, пороговая ТИМ будет использоваться в обратном порядке. Это устройство содержит на своем конце клапан, закрытый положительным давлением пружины, которое может регулироваться от 9 до 41 см H2O и позволяет изменять сопротивление с шагом 1 см H2O. Обратный Threshold IMT имеет односторонний подпружиненный клапан, который закрывается во время выдоха и требует, чтобы участники выдохнули достаточно сильно, чтобы открыть клапан и выпустить воздух. Это устройство обеспечивает постоянное давление для тренировки экспираторных мышц, независимо от того, насколько быстро или медленно дышит участник, а оптимальное давление нагрузки можно регулировать в зависимости от индивидуальных особенностей участника.

Часть 2 (5-12 месяцев): открытая дополнительная фаза. Во второй части исследования группе ложного контроля будет предоставлена ​​контролируемая РМТ с терапевтической интенсивностью 30% от PImax и PEmax, а также долгосрочные эффекты РМТ на возникновение респираторных инфекций, качество, связанное со здоровьем, жизнь и осуществимость будут исследованы в группе активного лечения и группы ложного контроля.

Участники будут посещать наше амбулаторное отделение каждые 4 месяца в течение 12 месяцев после включения для оценки первичных и вторичных показателей результатов. Это исследование в настоящее время продолжается; первый участник был включен 2-2-2021. Завершение исследования ожидается в первом квартале 2023 года.

Размер выборки: На основании предыдущего отчета о тренировке инспираторных мышц у пациентов с нервно-мышечными заболеваниями (n = 27, 18 пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД) и 9 пациентов со СМА), указывающих на среднее улучшение PImax на 28 см водного столба (SD ± 26.27), предполагается средняя разница в 20 см H2O (SD 25,0) между активными и плацебо-леченными пациентами через 4 месяца. Для определения этого размера эффекта с мощностью 80% и двусторонней альфа-каналом 5% необходимо 50 пациентов (по 25 на группу).

Статистический анализ: непрерывные переменные будут выражены как средние значения со стандартными отклонениями или медианы с межквартильными диапазонами (в зависимости от того, что более подходит), а дискретные переменные будут выражены как числа с процентами. Основная популяция эффективности будет состоять из всех пациентов, рандомизированных и проанализированных в соответствии с их исходным назначением лечения, независимо от фактического полученного лечения или последующего наблюдения (намерение лечить). Первичным сравнением будет средняя разница в PImax на 4-м месяце. Модель ANCOVA будет использоваться для анализа различий между группами с поправкой на базовый уровень PImax. Отсутствующие данные в результатах на 4-м месяце будут заменены методом базового наблюдения с переносом на будущее (BOCF). Это будет консервативный метод, поскольку ожидается, что PImax пациентов улучшится после тренировки. Для лонгитюдных данных будет использоваться смешанная модель для повторных измерений, включая термин для посещения, лечение, их взаимодействие и базовый уровень PImax для учета корреляции внутри субъектов. Аналогичные модели будут использоваться для вторичных конечных точек. Частота нежелательных явлений будет суммирована по группам лечения и во всех группах лечения, объединенных в таблицы частот, закодированные в соответствии с вводным руководством «Медицинский словарь регуляторной деятельности» (MedDRA), версия 21.0.

Управление данными: Будут предприняты следующие меры для обеспечения конфиденциальности и анонимности данных участников или документов, собранных в Castor: а) каждый участник будет идентифицирован в электронной базе данных уникальным шестизначным кодом; б) список имен участников, соответствующих кодам, будет храниться в отдельной зашифрованной электронной базе данных, охраняемой главным исследователем; c) только исследователи будут иметь доступ к базам данных и изучать отдельные данные или документы; г) все входы в систему будут записываться; e) принимать строгие меры предосторожности для предотвращения доступа к данным или документам неуполномоченных лиц; f) обработка данных и документов будет соответствовать Общему регламенту защиты данных (GDPR) и дополнительно описана в Плане мониторинга данных.

Этика, распространение и мониторинг безопасности. Перед участием в исследовании исследователь получает письменное информированное согласие от участников и от родителей, если участнику меньше 16 лет.

За ходом исследования следит внешняя независимая сторона (Julius Clinical). Из-за классификации незначительного риска потребуется минимальный мониторинг. Все участники застрахованы спонсором на случай причинения вреда в результате участия в исследовании.

Исследование будет проводиться в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, адаптированной 19 октября 2013 г., и в соответствии с Законом о медицинских исследованиях с участием человека (ВМО). Будет использоваться Кодекс поведения, согласованный в 2001 г. Голландской организацией педиатрии. Исследование частично проводится несовершеннолетними, а это означает, что в любом случае резистентности тест и протокол исследования будут прекращены. Сопротивление означает, что поведение пациента явно отличается или является более чрезмерным по сравнению с нормальным поведением участника. Национальные правила Голландской ассоциации педиатров по защите несовершеннолетних участников исследования соблюдаются на протяжении всего исследования. Результаты этого исследования будут публично раскрыты в нескольких публикациях в рецензируемых научных журналах, связанных с темой этого исследования, и устно на конференциях, посвященных этой теме.