Hengityselinten lihasten harjoittelu potilailla, joilla on spinaalinen lihasatrofia (SMA). (RESISTANT)

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida hengityslihasten harjoittelun toteutettavuutta ja tehokkuutta potilailla, joilla on SMA ja hengityslihasten heikkous. Oletuksena on, että yksilöllinen inkrementaalinen kotipohjainen hengityslihasten harjoitteluohjelma on mahdollinen ja parantaa sisäänhengityslihasten voimaa, uloshengityslihasten voimaa, keuhkojen toimintaa ja potilaiden ilmoittamia hengitysvaikeuksia SMA-potilailla.

Tutkimusympäristö: Tämä tutkimus suoritetaan Alankomaiden SMA-keskuksen avohoidossa ja Utrechtin yliopistollisen lääketieteellisen keskuksen (UMCU) lasten kehitys- ja harjoituskeskuksessa Alankomaissa. Kaikilla lääkäreistä, fysioterapeuteista, keuhkojen toimintateknikoista, kliinisistä liikuntafysiologeista ja sairaanhoitajista koostuvan tutkimusryhmän jäsenillä on laaja kokemus SMA:sta johtuen tässä keskuksessa vuodesta 2010 lähtien tehdystä kansallisesta kohorttitutkimuksesta.

Tutkimuksen suunnittelu: RESISTANT-tutkimus on tutkijan aloitteesta yksikeskinen tutkimus, joka koostuu kahdesta osasta:

Osa 1 (0-4 kuukautta): yksi sokkoutettu satunnaistettu valekontrolloitu tutkimus (RCT). Tutkimuksen ensimmäisessä osassa selvitetään hengityslihasharjoittelun (RMT) toteutettavuutta ja tehokkuutta SMA-potilailla.

Ennen ensimmäistä käyntiä tutkimussairaanhoitaja rekrytoi osallistujat ilmoittautumista varten. Osallistumisesta kiinnostuneet potilaat saavat potilastietokirjeen ja ajan fysioterapeutille. Ensimmäisellä käynnillä (M0) fysioterapeutti määrittelee lisäksi, ovatko potilaat oikeutettuja osallistumaan. Tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisen jälkeen osallistujat punnitaan ja heidän pituus määritetään, minkä jälkeen tehdään keuhkojen toimintakokeet. Jos suurin sisäänhengityksen suupaine (PImax) > 80 senttimetriä vesipylväästä (cmH2O), osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta. Jos PImax ≤ 80 cmH2O, osallistujat kerrostetaan ennen satunnaistamista PImax:n perusteella (ryhmä 1: PImax <60 cmH2O, ryhmä 2: PImax ≥ 60 cmH2O, 60 cmH2O oli mediaani PImax siinä potilasryhmässä, jota käytettiin luonnonhistoriatutkimuksessa ). Osallistujat jaetaan satunnaisesti interventio- tai valekontrolliryhmään. Satunnaistuksessa käytetään muuttuvan lohkon satunnaistusmenetelmää allokoinnin piilotuksella keskitetyssä järjestelmässä. Keuhkojen toiminta-analyytikko on sokeutunut hoidon kohdentamiseksi. Dataanalyytikko suunnittelee ja allekirjoittaa data-analyysisuunnitelman etukäteen. Tiedot analysoi analyysisuunnitelman mukaisesti fysioterapeutti, joka ei ole sokeutunut hoidon kohdentamiseen. Kahden viikon välein käytäviä puheluita suorittavia fysioterapeutteja ei sokea hoitojakoa varten. Potilaat tietävät, että hoitoryhmiä on kaksi, ja heille kerrotaan, ettei vielä tiedetä, mikä hoito on tehokkain.

Koulutettu fysioterapeutti opastaa kaikkia osallistujia (ja vanhempia) molempien laitteiden käytöstä ensimmäisellä käynnillä (perustila tai M0). Osallistujia ohjeistetaan pyrkimään 10 harjoitukseen viikossa, jaettuna 5-7 päivälle. Harjoituskertojen välillä suositellaan vähintään 6 tunnin taukoa. Harjoittelukertaa kohden osallistuja hengittää 30 kertaa POWERbreathen (hengityslihasharjoittelun) ja 30 kertaa reverse Threshold® IMT:n (uloshengityslihasharjoittelu) kautta. Tarvittaessa osallistuja voi pitää tauon, enintään 60 sekuntia 10 tai 15 hengityksen jälkeen. Jokaisen harjoituksen jälkeen he täyttävät päiväkirjaa, joka sisältää tietoa kuormituksesta ja koetuista rasituksista (Borg-asteikko 0-10).

Aktiivihoitoryhmässä harjoituksen intensiteetiksi asetetaan M0, 30 % PImax:sta ja maksimi uloshengityssuunpaine (PEmax), ja sitä nostetaan tai vähennetään havaitun rasituksen tason perusteella. Osallistujia neuvotaan lisäämään intensiteettiä 1-5 cmH2O:lla, jos he saavat koetun rasituksen arvosanaksi 0-4, ja vähentämään intensiteettiä, jos he saavat koettua rasitusta 7-10. Jos he saavat havaitun rasituksen arvoksi 5 tai 6, intensiteettiä ei säädetä. Harjoittelun intensiteetiksi valekontrolloidussa ryhmässä asetetaan M0 10 %:iin PImax- ja PEmax-arvoista, ja se pysyy samana 4 ensimmäisen harjoituskuukauden ajan.

- Sisäänhengityslihasten harjoittelulaite: Sisäänhengityslihasten harjoitteluun (IMT) käytetään Conformité Européenne -sertifioitua POWERbreathe KHP2 -laitetta. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet osallistujien korkean motivaation ja harjoittelun noudattamisen POWERbreathe KHP2:lla näytön palautteen ansiosta. Lisäksi terveydenhuollon ammattilaiset voivat tarkastella osallistujien edistymistä seuraamalla jopa 30 osallistujan koulutustilaisuutta, jotka KHP2 pystyy tallentamaan. Näitä tietoja voidaan selata läpi edistymisen seuraamiseksi. Elektroninen, säädettävä, kartiomainen virtausventtiili takaa maksimaalisen harjoitteluhyödyn. Se on helppokäyttöinen, helppo puhdistaa ja harjoittelun parannuksia on helppo seurata.

- Uloshengityslihasten harjoittelulaite: Uloshengityslihasten harjoitteluun (EMT) käytetään kynnyshengityslihasharjoittajaa (IMT) (Philips Respironics) päinvastoin. Positiivisen uloshengityspaineen (PEP) käyttö (Philips Respironics) on yksi tapa suorittaa EMT. Kynnys PEP:n maksimaalinen uloshengitysvastus on kuitenkin rajoitettu arvoon 20 cmH20. Tämän uloshengitysvastuksen rajoituksen voittamiseksi käytetään Threshold IMT:tä käänteisesti. Tämä laite sisältää päässään jousen ylipaineella sulkevan venttiilin, joka voidaan luokitella välillä 9 - 41 cmH2O ja sallii vastuksen muutokset 1 cmH2O:n välein. Reverse Threshold IMT:ssä on yksisuuntainen jousikuormitettu venttiili, joka sulkeutuu uloshengityksen aikana ja vaatii, että osallistujat hengittävät tarpeeksi voimakkaasti, jotta venttiili avautuu ja ilma pääsee ulos. Tämä laite tarjoaa jatkuvaa painetta uloshengityslihasten harjoitteluun riippumatta siitä, kuinka nopeasti tai hitaasti osallistuja hengittää, ja optimaalista kuormituspainetta voidaan säätää osallistujan yksilöllisten ominaisuuksien mukaan.

Osa 2 (5–12 kuukautta): avoin laajennusvaihe. Tutkimuksen toisessa osassa valekontrolliryhmälle tarjotaan valvottua RMT:tä, jonka terapeuttinen intensiteetti on 30 % PImax- ja PEmax-arvoista sekä RMT:n pitkäaikaisvaikutus hengitystieinfektioiden esiintymiseen, terveyteen liittyvään laatuun. käyttöikä ja toteutettavuus tutkitaan aktiivisessa hoidossa ja valekontrolloidussa ryhmässä.

Osallistujat vierailevat avohoitoosastollamme 4 kuukauden välein 12 kuukauden ajan osallistumisen jälkeen arvioimaan primaarisia ja toissijaisia ​​tulosmittauksia. Tämä tutkimus on parhaillaan käynnissä; ensimmäinen osallistuja oli mukana 2.2.2021. Tutkimuksen odotetaan valmistuvan vuoden 2023 ensimmäisellä neljänneksellä.

Otoskoko: Perustuu aikaisempaan raporttiin hengityslihasten harjoittelusta hermo-lihassairauksia sairastavilla potilailla (n=27, 18 potilasta, joilla on Duchennen lihasdystrofia (DMD) ja 9 potilasta, joilla on SMA), mikä viittaa PImax-arvon keskimääräiseen paranemiseen 28 cmH2O-eroa (SD ± ±). 26,27), oletetaan 20 cmH2O:n (SD 25,0) keskimääräiseksi eroksi aktiivisten ja näennäisesti hoidettujen potilaiden välillä 4 kuukauden jälkeen. Tämän vaikutuksen koon havaitsemiseksi 80 % teholla ja 5 % kaksipuolisella alfalla tarvitaan 50 potilasta (25 per ryhmä).

Tilastollinen analyysi: Jatkuvat muuttujat ilmaistaan ​​keskihajonnan kanssa tai mediaaneina kvartiilivälillä (kumpi on sopivampi), ja diskreetit muuttujat ilmaistaan ​​lukuina prosentteina. Pääasiallinen tehokkuuspopulaatio koostuu kaikista potilaista, jotka satunnaistetaan ja analysoidaan heidän alkuperäisen hoitojakonsa mukaan, riippumatta todellisesta hoidosta tai seurannasta (hoitoaikomuksesta). Ensisijainen vertailu on PImaxin keskimääräinen ero kuukauden 4 kohdalla. ANCOVA-mallia käytetään analysoimaan eroja ryhmien välillä mukautumalla perusviivan PImax-arvoon. Puuttuvat tiedot tuloksista 4. kuukaudessa lasketaan BOCF-lähestymistavan avulla. Tämä on konservatiivinen menetelmä, koska on odotettavissa, että potilaiden PImax paranee harjoittelun jälkeen. Pitkittäistietojen osalta käytetään sekamallia toistuviin mittauksiin, jotka sisältävät termin käynnille, hoidolle, niiden vuorovaikutukselle ja lähtötason PImax-arvolle, jotta voidaan ottaa huomioon korrelaatio koehenkilöiden sisällä. Samanlaisia ​​malleja käytetään toissijaisissa päätepisteissä. Haittavaikutusten ilmaantuvuus esitetään yhteenvetona hoitoryhmittäin ja kaikissa hoitoryhmissä yhdistettyinä esiintymistiheystaulukoihin, jotka on koodattu johdantooppaan Medical Dictionary for Regulatory Activity (MedDRA) -version 21.0 mukaisesti.

Tiedonhallinta: Osallistujien Castorissa kerättyjen tietojen tai asiakirjojen luottamuksellisuuden ja nimettömyyden varmistamiseksi toteutetaan seuraavat toimenpiteet: a) jokainen osallistuja tunnistetaan sähköisessä tietokannassa ainutlaatuisella kuusinumeroisella koodilla; b) koodeja vastaavien osallistujien nimien luettelo tallennetaan erilliseen salattuun sähköiseen tietokantaan, jota päätutkija suojaa; c) vain tutkimustutkijoilla on pääsy tietokantoihin ja ne voivat tutkia yksittäisiä tietoja tai asiakirjoja; d) kaikki kirjautumiset tallennetaan; e) toteuttaa tiukkoja varotoimia estääkseen valtuuttamattomien henkilöiden pääsyn tietoihin tai asiakirjoihin; f) tietojen ja asiakirjojen käsittelyssä noudatetaan yleistä tietosuoja-asetusta (GDPR) ja kuvataan tarkemmin tietosuojasuunnitelmassa.

Etiikka, levitys ja turvallisuusseuranta: Tutkija saa kirjallisen tietoisen suostumuksen ennen tutkimukseen osallistumista osallistujilta ja vanhemmilta, jos osallistuja on alle 16-vuotias.

Koetta valvoo ulkopuolinen riippumaton osapuoli (Julius Clinical). Vähäisen vähäisen riskiluokituksen vuoksi seuranta on tarpeen. Kaikki osallistujat ovat sponsorin vakuuttamia tutkimukseen osallistumisen aiheuttamien vahinkojen varalta.

Tutkimus toteutetaan 19.10.2013 mukautetun Helsingin julistuksen periaatteiden ja ihmisiin kohdistuvaa lääketieteellistä tutkimusta koskevan lain (WMO) mukaisesti. Alankomaiden lastenlääketieteen järjestön vuonna 2001 hyväksymiä käytännesääntöjä käytetään. Tutkimuksen tekevät osittain alaikäiset, mikä tarkoittaa, että jokaisessa vastustustapauksessa testi ja tutkimusprotokolla päätetään. Resistanssi tarkoittaa, että potilaan käyttäytyminen selvästi poikkeaa tai on liiallista verrattuna osallistujan normaaliin käyttäytymiseen. Hollannin lastenlääkäriliiton kansallisia sääntöjä alaikäisten tutkimukseen osallistuneiden suojelemiseksi noudatetaan koko tutkimuksen ajan. Tämän tutkimuksen tulokset julkistetaan useissa tämän tutkimuksen aiheeseen liittyvissä vertaisarvioiduissa tieteellisissä julkaisuissa ja suullisesti tätä teemaa koskevissa konferensseissa.