脊髓性肌萎缩症 (SMA) 患者的呼吸肌训练。 (RESISTANT)

本研究的目的是评估呼吸肌训练对 SMA 和呼吸肌无力患者的可行性和有效性。 假设是个体化增量式家庭呼吸肌训练计划将是可行的，并将改善 SMA 患者的吸气肌力、呼气肌力、肺功能和患者报告的呼吸困难。

研究环境：本研究在荷兰 SMA 中心的门诊部和荷兰乌得勒支大学医学中心 (UMCU) 的儿童发展和锻炼中心进行。 由于自 2010 年以来在该中心开展的全国队列研究，研究团队的所有成员（包括医生、物理治疗师、肺功能技术人员、临床运动生理学家和护士）在 SMA 方面拥有丰富的经验。

研究设计：RESISTANT 研究是一项由研究者发起的单中心研究，由两部分组成：

第 1 部分（0-4 个月）：单盲随机假对照试验 (RCT)。 在研究的第一部分，将确定呼吸肌训练 (RMT) 对 SMA 患者的可行性和有效性。

在第一次访问之前，研究护士将招募参与者进行登记。 表示有兴趣参与的患者会收到患者信息函和与物理治疗师的预约。 在第一次访问 (M0) 时，物理治疗师进一步确定患者是否有资格参与。 签署知情同意书后，对参与者进行称重并确定其身长，然后进行肺功能测试。 如果最大吸气口压 (PImax) > 80 厘米水柱 (cmH2O)，参与者将被排除在研究之外。 如果 PImax ≤ 80 cmH2O，参与者将在随机化之前根据 PImax 进行分层（第 1 组：PImax <60 cmH2O，第 2 组：PImax ≥60 cmH2O，60 cmH2O 是用于自然历史研究的患者组的中位 PImax ). 参与者将被随机分配到干预组或假对照组。 将使用集中系统中具有分配隐藏的可变块随机化方法进行随机化。 肺功能分析师对治疗分配不知情。 数据分析师会提前设计并签署数据分析计划。 数据将由对治疗分配不知情的物理治疗师根据分析计划进行分析。 进行两周一次电话通话的物理治疗师不会对治疗分配设盲。 患者会知道有两个治疗组，并且他们被告知尚不知道哪种治疗最有效。

所有参与者（和父母）将在第一次访问（基线或 M0）时由经过培训的物理治疗师指导使用这两种设备。 指导参与者每周进行 10 次培训，每次 5 到 7 天。 建议两次训练之间至少间隔 6 小时。 每次训练，参与者通过 POWERbreathe（吸气肌训练）呼吸 30 次，通过反向 Threshold® IMT（呼气肌训练）呼吸 30 次。 如有必要，参与者可以休息 10 或 15 次呼吸后最多 60 秒。 每次训练结束后，他们都会填写日记，其中包含有关负荷和感知用力的信息（博格量表 0-10）。

在主动治疗组中，训练强度设置为 M0，PImax 和最大呼气口压力 (PEmax) 的 30%，并将根据感知的运动水平增加或减少。 如果参与者的感知用力得分为 0-4，则指示他们增加 1-5 cmH2O 的强度，如果他们的感知用力得分为 7-10，则指示他们降低强度。 如果他们的感知运动得分为 5 或 6，则不会调整强度。 假手术组的训练强度将设置为 M0，PImax 和 PEmax 的 10%，并在前 4 个月的训练中保持不变。

- 吸气肌训练器：对于吸气肌训练 (IMT)，使用经过 Conformité Européenne 认证的 POWERbreathe KHP2。 临床研究表明，由于屏幕上的反馈，参与者对使用 POWERbreathe KHP2 进行培训的积极性和坚持性很高。 此外，医疗保健专业人员可以通过跟踪 KHP2 能够存储的多达 30 个参与者培训课程来查看参与者的进度。 可以滚动查看此数据以监控进度。 电子、可变、锥形流量阀确保最大的训练效果。 它易于使用、易于清洁并且可以轻松监控培训改进。

- 呼气肌训练器：对于呼气肌训练 (EMT)，使用反向阈值吸气肌训练器 (IMT)（飞利浦伟康）。 使用阈值呼气正压 (PEP)（Philips Respironics）是执行 EMT 的一种方法。 但是，阈值 PEP 的最大呼气阻力限制为 20 cmH20。 为了克服呼气阻力的这种限制，将反向使用阈值 IMT。 该装置在其末端包含一个由弹簧的正压关闭的阀门，可从 9 到 41 cmH2O 分级，并允许阻力以 1 cmH2O 的增量变化。 反向阈值 IMT 有一个单向弹簧加载阀，在呼气时关闭，需要参与者足够用力呼气，才能打开阀门让空气排出。 该设备为呼气肌训练提供恒定压力，无论参与者呼吸的快慢如何，并且可以根据参与者的个体特征调整最佳负荷压力。

第 2 部分（5-12 个月）：开放标签扩展阶段。 在研究的第二部分，假手术对照组将接受 PImax 和 PEmax 的 30% 治疗强度的监督 RMT，以及 RMT 对呼吸道感染发生、健康相关质量的长期影响将在积极治疗组和假对照组中研究寿命和可行性。

参与者将在纳入评估主要和次要结果指标后的 12 个月内每 4 个月访问我们的门诊部。 这项研究目前正在进行中；第一位参与者于 2-2-2021 被纳入。 研究预计在 2023 年第一季度完成。

样本量：基于先前关于神经肌肉疾病患者吸气肌训练的报告（n=27，18 名杜氏肌营养不良症 (DMD) 患者和 9 名 SMA 患者）表明 PImax 平均改善 28 cmH2O 差异 (SD ± 26.27)，假设 4 个月后接受治疗的患者和接受假治疗的患者之间的平均差异为 20 cmH2O (SD 25.0)。 要以 80% 的功效和 5% 的双侧 alpha 检测这种效应大小，需要 50 名患者（每组 25 名）。

统计分析：连续变量将表示为带标准差的平均值或带四分位数范围的中位数（以更合适的为准），离散变量将表示为带百分比的数字。 主要疗效人群将包括所有根据其原始治疗分配进行随机化和分析的患者，而不考虑实际接受的治疗或随访（意向治疗）。 主要比较将是第 4 个月时 PImax 的平均差异。 ANCOVA 模型将用于分析调整基线 PImax 的组之间的差异。 第 4 个月结果中缺失的数据将通过基线观察结转 (BOCF) 方法估算。 这将是一种保守的方法，因为预计患者的 PImax 会在训练后有所改善。 对于纵向数据，混合模型将用于重复测量，包括访视、治疗、它们的相互作用和基线 PImax 的术语，以说明受试者内部的相关性。 类似的模型将用于次要终点。 不良事件的发生率将按治疗组和所有治疗组合并在频率表中进行总结，根据介绍性指南医学词典管理活动 (MedDRA) 版本 21.0 进行编码。

数据管理：将采取以下措施确保在 Castor 中收集的参与者数据或文件的机密性和匿名性：a) 每个参与者将在电子数据库中通过唯一的六位数代码进行识别； b) 与代码对应的参与者姓名列表将存储在单独的加密电子数据库中，由主要研究者保护； c) 只有研究调查人员才能访问数据库并检查个人数据或文件； d) 将记录所有登录； e) 采取严格的预防措施以防止未经授权的人员访问数据或文件； f) 数据和文件的处理将遵守通用数据保护条例 (GDPR)，并在数据监控计划中进一步描述。

伦理、传播和安全监测：如果参与者年龄小于 16 岁，研究者会在参与研究之前获得参与者和父母的书面知情同意。

该试验由外部独立方（Julius Clinical）监督。 由于风险分类可忽略不计，因此需要最少的监控。 所有参与者都由赞助商投保，以防因参与研究而受到伤害。

该研究将根据 2013 年 19 月 10 日改编的《赫尔辛基宣言》的原则以及《涉及人类受试者的医学研究法》(WMO) 进行。 将使用荷兰儿科组织 2001 年商定的行为准则。 该研究部分由未成年人完成，这意味着在任何抵抗的情况下，测试和研究方案都将终止。 抵抗是指患者的行为与参与者的正常行为相比明显不同或更过分。 在整个研究过程中遵守荷兰儿科协会关于保护未成年研究参与者的国家规定。 这项研究的结果将在与本研究主题相关的同行评审科学期刊的多篇出版物中公开披露，并在有关该主题的会议上口头发表。