척수근위축(SMA) 환자의 호흡근 훈련. (RESISTANT)

이 연구의 목적은 SMA 및 호흡근 약화 환자에서 호흡근 훈련의 타당성과 효능을 평가하는 것입니다. 가설은 개별화된 증분식 가정 기반 호흡근 훈련 프로그램이 실현 가능할 것이며 SMA 환자의 흡기 근력, 호기 근력, 폐 기능 및 환자가 보고한 호흡 곤란을 개선할 것이라는 것입니다.

연구 환경: 이 연구는 네덜란드 SMA 센터의 외래 환자 부서와 네덜란드 Utrecht 대학 의료 센터(UMCU)의 아동 발달 및 운동 센터에서 수행됩니다. 의사, 물리치료사, 폐기능사, 임상운동생리사, 간호사로 구성된 연구팀의 모든 구성원은 2010년부터 본 센터에서 진행하는 국가 코호트 연구로 인해 SMA에 대한 폭넓은 경험을 가지고 있습니다.

연구 설계: RESISTANT 연구는 다음 두 부분으로 구성된 조사자 주도의 단일 센터 연구입니다.

파트 1(0-4개월): 단일 맹검 무작위 가짜 대조 시험(RCT). 연구의 첫 번째 부분에서는 SMA 환자의 호흡근 훈련(RMT)의 타당성 및 효능이 결정될 것입니다.

첫 번째 방문 전에 참가자는 연구 간호사가 등록을 위해 모집합니다. 참여 의사를 표명한 환자는 환자 정보 편지와 물리치료사와의 약속을 받습니다. 첫 번째 방문(M0)에서 물리치료사는 환자가 참여 자격이 있는지 여부를 추가로 결정합니다. 정보에 입각한 동의서에 서명한 후 참가자의 체중을 측정하고 길이를 결정한 다음 폐 기능 검사를 실시합니다. 최대 흡기 입압(PImax) >80 cmH2O(수주)인 경우 참가자는 연구에서 제외됩니다. PImax ≤ 80cmH2O인 경우 참가자는 PImax를 기준으로 무작위 배정 전에 계층화됩니다(그룹 1: PImax < 60cmH2O, 그룹 2: PImax ≥60cmH2O, 60cmH2O는 자연사 연구에 사용된 환자 그룹의 중앙값 PImax였습니다. ). 참가자는 중재 또는 가짜 통제 그룹에 무작위로 할당됩니다. 중앙 집중식 시스템에서 할당 은닉을 포함하는 가변 블록 무작위화 방법이 무작위화에 사용됩니다. 폐 기능 분석가는 치료 할당에 대해 눈이 멀었습니다. 데이터 분석가는 사전에 데이터 분석 계획을 설계하고 서명합니다. 데이터는 치료 할당을 위해 맹검되지 않은 물리 치료사가 분석 계획에 따라 분석합니다. 2주간의 전화 통화를 수행할 물리치료사는 치료 할당에 대해 맹검되지 않습니다. 환자는 두 가지 치료 그룹이 있다는 것을 알게 될 것이며 어떤 치료가 가장 효과적인지 아직 알려지지 않았다는 것을 알 수 있습니다.

모든 참가자(및 부모)는 첫 번째 방문(기준 또는 M0)에서 두 장치의 사용에 대해 숙련된 물리치료사에게 지시를 받습니다. 참가자는 5~7일에 걸쳐 주당 10회의 교육 세션을 목표로 하도록 지시받습니다. 교육 세션 사이에 최소 6시간을 권장합니다. 훈련 세션당 참가자는 POWERbreathe(흡기 근육 훈련)를 통해 30회 호흡하고 역 Threshold® IMT(호기 근육 훈련)를 통해 30회 호흡합니다. 필요한 경우 참가자는 10회 또는 15회 호흡 후 최대 60초 동안 휴식을 취할 수 있습니다. 각 세션 후에 그들은 부하와 인지된 노력에 대한 정보가 포함된 일기를 작성합니다(Borg 척도 0-10).

활성 치료 그룹에서 훈련 강도는 PImax의 30% 및 최대 호기 입압(PEmax)에서 M0으로 설정되고 인지된 운동 수준에 따라 증가 또는 감소합니다. 참가자들은 인지된 운동 점수가 0-4인 경우 1-5cmH2O로 강도를 높이고 인지된 운동 점수가 7-10인 경우 강도를 줄이도록 지시받습니다. 그들이 5 또는 6의 운동 인지도를 기록하면 강도가 조정되지 않습니다. 가짜 제어 그룹의 훈련 강도는 PImax 및 PEmax의 10%에서 M0으로 설정되고 훈련 첫 4개월 동안 동일하게 유지됩니다.

- 흡기 근육 훈련기: 흡기 근육 훈련(IMT)에는 Conformité Européenne 인증 POWERbreathe KHP2가 사용됩니다. 임상 연구에서는 온스크린 피드백 덕분에 POWERbreathe KHP2를 사용한 훈련에 대한 높은 참가자 동기 부여 및 준수를 보여주었습니다. 또한 의료 전문가는 KHP2가 저장할 수 있는 참가자 교육 세션을 최대 30개까지 추적하여 참가자 진행 상황을 검토할 수 있습니다. 이 데이터를 스크롤하여 진행 상황을 모니터링할 수 있습니다. 전자식 가변 테이퍼형 유량 밸브는 최대 교육 혜택을 보장합니다. 사용하기 쉽고 세척하기 쉬우며 교육 개선 사항을 쉽게 모니터링할 수 있습니다.

- 호기 근육 훈련기: 호기 근육 훈련(EMT)의 경우 역으로 IMT(임계 흡기 근육 훈련기)(Philips Respironics)가 사용됩니다. 역치 호기 양압(PEP)(Philips Respironics)을 사용하는 것이 EMT를 수행하는 한 가지 방법입니다. 그러나 Threshold PEP의 최대 호기 저항은 20cmH20로 제한됩니다. 이러한 호기 저항의 한계를 극복하기 위해 Threshold IMT를 역으로 사용합니다. 이 장치의 끝에는 9에서 41cmH2O까지 등급이 매겨지고 1cmH2O 단위로 저항을 변경할 수 있는 스프링의 양압에 의해 닫힌 밸브가 포함되어 있습니다. 역임계치 IMT에는 단방향 스프링 밸브가 있는데, 이 밸브는 호기 중에 닫히고 참가자가 밸브를 열고 공기를 빼내기 위해 충분히 세게 숨을 내쉴 것을 요구합니다. 이 장치는 참가자의 호흡 속도에 관계없이 호기근 훈련을 위해 일정한 압력을 제공하며 참가자의 개별 특성에 따라 최적의 부하 압력을 조정할 수 있습니다.

파트 2(5-12개월): 라벨 연장 단계를 엽니다. 연구의 두 번째 부분에서 가짜 대조군은 PImax 및 PEmax의 30% 치료 강도에서 감독된 RMT와 호흡기 감염 발생, 수명 및 실행 가능성은 활성 치료 및 가짜 제어 그룹에서 조사됩니다.

참가자는 1차 및 2차 결과 측정 평가를 위해 포함 후 12개월 동안 4개월마다 외래 환자 부서를 방문합니다. 이 연구는 현재 진행 중입니다. 첫 번째 참가자는 2021년 2월 2일에 포함되었습니다. 연구 완료는 2023년 1분기에 완료될 것으로 예상됩니다.

샘플 크기: 28 cmH2O 차이(SD ± 26.27), 4개월 후 활성 환자와 가짜 치료 환자 간에 20cmH2O(SD 25.0)의 평균 차이가 있다고 가정합니다. 80% 검정력과 5%의 양면 알파로 이 효과 크기를 탐지하려면 50명의 환자가 필요합니다(그룹당 25명).

통계 분석: 연속 변수는 표준 편차가 있는 평균 또는 사분위수 범위가 있는 중앙값(둘 중 더 적절한 것)으로 표시되고 이산 변수는 백분율이 있는 숫자로 표시됩니다. 주요 효능 모집단은 실제 받은 치료 또는 후속 조치(치료 의도)에 관계없이 원래 치료 할당에 따라 무작위 배정 및 분석되는 모든 환자로 구성됩니다. 1차 비교는 4개월째 PImax의 평균 차이입니다. ANCOVA 모델은 기준선 PImax에 대해 조정하는 그룹 간의 차이를 분석하는 데 사용됩니다. 4개월째 결과에서 누락된 데이터는 BOCF(Baseline-Observation-Carried-Forward) 접근 방식에 의해 귀속됩니다. 훈련 후 환자의 PImax가 개선될 것으로 예상되기 때문에 이것은 보수적인 방법이 될 것입니다. 종단 데이터의 경우 대상자 내 상관 관계를 설명하기 위해 방문 기간, 치료, 이들의 상호 작용 및 기준선 PImax를 포함하는 반복 측정에 혼합 모델이 사용됩니다. 유사한 모델이 보조 엔드포인트에 사용됩니다. 부작용의 발생률은 MedDRA(규제 활동을 위한 의료 사전) 버전 21.0 소개 가이드에 따라 코딩된 빈도표에 결합된 치료 그룹 및 모든 치료 그룹에 의해 요약됩니다.

데이터 관리: Castor에서 수집된 참가자 데이터 또는 문서의 기밀성과 익명성을 보장하기 위해 다음과 같은 조치가 취해집니다. a) 각 참가자는 고유한 6자리 코드로 전자 데이터베이스에서 식별됩니다. b) 코드에 해당하는 참가자 이름 목록은 연구책임자가 보호하는 별도의 암호화된 전자 데이터베이스에 저장됩니다. c) 연구 조사자만이 데이터베이스에 액세스하고 개별 데이터 또는 문서를 검토할 수 있습니다. d) 모든 로그인이 기록됩니다. e) 권한이 없는 사람이 데이터 또는 문서에 액세스하지 못하도록 엄격한 예방 조치를 취하십시오. f) 데이터 및 문서 처리는 일반 데이터 보호 규정(GDPR)을 준수하며 데이터 모니터링 계획에 자세히 설명되어 있습니다.

윤리, 보급 및 안전 모니터링: 연구자는 참가자가 16세 미만인 경우 참가자 및 부모로부터 연구 참여 전에 서면 동의서를 얻습니다.

시험은 외부 독립 당사자(Julius Clinical)에서 모니터링합니다. 무시할 수 있는 위험 분류로 인해 최소한의 모니터링이 필요합니다. 모든 참가자는 연구 참여로 인해 피해를 입은 경우 스폰서가 보험에 가입합니다.

이 연구는 2013년 10월 19일에 채택된 헬싱키 선언의 원칙과 인간 피험자를 포함하는 의학 연구법(WMO)에 따라 수행될 것입니다. 네덜란드 소아과 조직에서 2001년에 동의한 행동 강령이 사용됩니다. 연구는 부분적으로 미성년자에 의해 수행되며, 이는 저항이 있는 경우 테스트 및 연구 프로토콜이 종료됨을 의미합니다. 저항은 환자의 행동이 참가자의 정상적인 행동과 분명히 다르거나 더 과도한 것을 의미합니다. 미성년자 연구 참여자를 보호하기 위한 네덜란드 소아과 협회의 국가 규정은 전체 연구 기간 동안 준수됩니다. 이 연구의 결과는 이 연구의 주제와 관련된 피어 리뷰 과학 저널의 여러 출판물과 이 주제와 관련된 회의에서 구두로 공개될 것입니다.