Respiratorisk muskeltræning hos patienter med spinal muskelatrofi (SMA). (RESISTANT)

Formålet med denne undersøgelse er at vurdere gennemførligheden og effektiviteten af ​​respiratorisk muskeltræning hos patienter med SMA og respiratorisk muskelsvaghed. Hypotesen er, at et individualiseret inkrementelt hjemmebaseret træningsprogram for respiratoriske muskler vil være muligt og vil forbedre inspiratorisk muskelstyrke, ekspiratorisk muskelstyrke, lungefunktion og patientrapporterede åndedrætsbesvær hos patienter med SMA.

Studiemiljø: Denne undersøgelse udføres på ambulatoriet i det hollandske SMA-center og Child Development and Exercise Centre ved University Medical Center Utrecht (UMCU), Holland. Alle medlemmer af studieteamet, bestående af læger, fysioterapeuter, lungefunktionsteknikere, kliniske træningsfysiologer og sygeplejersker, har bred erfaring med SMA på grund af det nationale kohortestudie, der er gennemført i dette center siden 2010.

Undersøgelsesdesign: RESISTANT-undersøgelsen er en investigator-initieret, mono-center undersøgelse bestående af to dele:

Del 1 (0-4 måneder): et enkelt blindet randomiseret sham-kontrolleret forsøg (RCT). I den første del af undersøgelsen vil gennemførligheden og effektiviteten af ​​respiratorisk muskeltræning (RMT) hos patienter med SMA blive bestemt.

Inden det første besøg vil deltagerne blive rekrutteret til indskrivning af en forskningssygeplejerske. Patienter, der melder interesse for at deltage, modtager et patientinformationsbrev og en tid hos fysioterapeuten. Ved første besøg (M0) afgør fysioterapeuten yderligere, om patienter er berettiget til deltagelse. Efter at have underskrevet samtykkeerklæringen vejes deltagerne, og deres længde bestemmes, efterfulgt af lungefunktionstest. Hvis det maksimale inspiratoriske mundtryk (PImax) >80 centimeter af vandsøjlen (cmH2O), udelukkes deltagerne fra undersøgelsen. Hvis PImax ≤ 80 cmH2O, vil deltagerne blive stratificeret før randomisering baseret på PImax (gruppe 1: PImax <60 cmH2O, gruppe 2: PImax ≥60 cmH2O, 60 cmH2O var median PImax i gruppen af ​​patienter, der blev brugt til det naturhistoriske studie ). Deltagerne vil blive tilfældigt allokeret til interventions- eller sham-kontrolgruppen. En variabel blokrandomiseringsmetode med allokeringsskjul i et centraliseret system vil blive brugt til randomisering. Lungefunktionsanalytikeren er blindet for behandlingstildeling. En dataanalytiker vil designe og underskrive dataanalyseplanen på forhånd. Dataene vil blive analyseret i henhold til analyseplanen af ​​en fysioterapeut, der ikke er blindet for behandlingstildeling. De fysioterapeuter, der skal udføre de to ugentlige telefonsamtaler, er ikke blændet for behandlingstildeling. Patienterne vil vide, at der er to behandlingsgrupper, og de bliver informeret om, at det endnu ikke vides, hvilken behandling der er mest effektiv.

Alle deltagere (og forældre) vil blive instrueret af en uddannet fysioterapeut i brugen af ​​begge apparater ved første besøg (baseline eller M0). Deltagerne instrueres i at sigte efter 10 træningssessioner om ugen, fordelt på 5 til 7 dage. Der anbefales minimum 6 timer mellem træningssessionerne. Per træningspas trækker deltageren vejret 30 gange gennem POWERbreathe (inspiratorisk muskeltræning) og 30 gange gennem omvendt Threshold® IMT (ekspiratorisk muskeltræning). Om nødvendigt kan deltageren holde en pause, med max 60 sekunder efter 10 eller 15 vejrtrækninger. Efter hver session udfylder de en dagbog, som indeholder information om belastningen og den oplevede anstrengelse (Borg skala 0-10).

I den aktive behandlingsgruppe er intensiteten af ​​træningen sat til M0 ved 30 % af PImax og maksimalt eksspiratorisk mundtryk (PEmax) og vil blive øget eller reduceret baseret på niveau af oplevet anstrengelse. Deltagerne instrueres i at øge intensiteten med 1-5 cmH2O, hvis de scorer en opfattet anstrengelse på 0-4 og reducere intensiteten, hvis de scorer en opfattet anstrengelse på 7-10. Hvis de scorer en opfattet anstrengelse på 5 eller 6, vil intensiteten ikke blive justeret. Intensiteten af ​​træningen i den sham-kontrollerede gruppe vil blive sat til M0 ved 10 % af PImax og PEmax og vil forblive den samme i løbet af de første 4 måneders træning.

- Inspiratorisk muskeltræner: Til inspiratorisk muskeltræning (IMT) bruges den Conformité Européenne certificerede POWERbreathe KHP2. Klinisk forskning har vist høj deltagermotivation og overholdelse af træning med POWERbreathe KHP2 takket være feedback på skærmen. Ydermere kan sundhedspersonale gennemgå deltagernes fremskridt ved at spore op til 30 af deltagernes træningssessioner, som KHP2 er i stand til at gemme. Disse data kan rulles igennem for at overvåge fremskridt. Den elektroniske, variable, tilspidsede flowventil sikrer maksimal træningsudbytte. Den er nem at bruge, nem at rengøre og træningsforbedringer kan nemt overvåges.

- Ekspiratorisk muskeltræner: Til ekspiratorisk muskeltræning (EMT) bruges Threshold Inspiratory Muscle Trainer (IMT) (Philips Respironics) omvendt. Brug af Threshold Positive Expiratory Pressure (PEP) (Philips Respironics) er en metode til at udføre EMT. Den maksimale ekspiratoriske modstand af Threshold PEP er dog begrænset til 20 cmH20. For at overvinde denne begrænsning i ekspiratorisk modstand, vil Threshold IMT blive brugt omvendt. Denne enhed indeholder ved sin ende en ventil, der lukkes af det positive tryk fra en fjeder, som kan graderes fra 9 til 41 cmH2O og tillader modstandsændringer i trin på 1 cmH2O. Den omvendte Threshold IMT har en envejs fjederbelastet ventil, der lukker under udånding og kræver, at deltagerne ånder hårdt nok ud for at åbne ventilen og lade luften gå ud. Denne enhed giver konstant tryk til ekspiratorisk muskeltræning, uanset hvor hurtigt eller langsomt deltageren trækker vejret, og det optimale belastningstryk kan justeres, baseret på deltagerens individuelle karakteristika.

Del 2 (5-12 måneder): åben label forlængelsesfase. I den anden del af undersøgelsen vil sham-kontrolgruppen blive forsynet med en superviseret RMT ved en terapeutisk intensitet på 30 % af PImax og PEmax og langtidseffekterne af RMT på forekomsten af ​​luftvejsinfektioner, sundhedsrelateret kvalitet af liv og gennemførlighed vil blive undersøgt i den aktive behandling og sham-kontrollerede gruppe.

Deltagerne vil besøge vores ambulatorium hver 4. måned i 12 måneder efter inklusion for vurdering af primære og sekundære resultatmål. Denne undersøgelse er i øjeblikket i gang; den første deltager blev inkluderet 2-2-2021. Studiet forventes afsluttet i første kvartal af 2023.

Prøvestørrelse: Baseret på en tidligere rapport om inspiratorisk muskeltræning hos patienter med neuromuskulære sygdomme (n=27, 18 patienter med Duchenne muskeldystrofi (DMD) og 9 patienter med SMA), hvilket indikerer en gennemsnitlig forbedring i PImax på 28 cmH2O forskel (SD ± 26.27), antages en gennemsnitlig forskel på 20 cmH2O (SD 25.0) mellem aktive og shambehandlede patienter efter 4 måneder. For at detektere denne effektstørrelse med 80 % kraft og tosidet alfa på 5 %, er der brug for 50 patienter (25 pr. gruppe).

Statistisk analyse: Kontinuerlige variable vil blive udtrykt som middelværdier med standardafvigelser eller medianer med interkvartilintervaller (alt efter hvad der er mere passende), og diskrete variable vil blive udtrykt som tal med procenter. Den primære effektpopulation vil bestå af, at alle patienter randomiseres og analyseres i henhold til deres oprindelige behandlingstildeling, uanset faktisk modtaget behandling eller opfølgning (intention-to-treat). Den primære sammenligning vil være den gennemsnitlige forskel i PImax ved 4. måned. En ANCOVA-model vil blive brugt til at analysere forskellene mellem grupper, der justerer for baseline PImax. Manglende data i resultaterne ved 4. måned vil blive imputeret af baseline-observation-carried-forward-tilgangen (BOCF). Dette vil være en konservativ metode, fordi det forventes, at patienternes PImax vil forbedres efter træning. For de longitudinelle data vil en blandet model blive brugt til gentagne målinger, herunder en term for besøg, behandling, deres interaktion og baseline PImax for at tage højde for korrelationen inden for forsøgspersoner. Lignende modeller vil blive brugt til de sekundære endepunkter. Hyppigheden af ​​bivirkninger vil blive opsummeret efter behandlingsgruppe og i alle behandlingsgrupper kombineret i frekvenstabeller, kodet i henhold til den indledende guide Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 21.0.

Datahåndtering: Følgende foranstaltninger vil blive truffet for at sikre fortroligheden og anonymiteten af ​​deltagernes data eller dokumenter indsamlet i Castor: a) hver deltager vil blive identificeret i en elektronisk database med en unik sekscifret kode; b) listen over deltagernavne, der svarer til koderne, vil blive lagret i en separat krypteret elektronisk database, beskyttet af hovedefterforskeren; c) Kun undersøgelsesforskere vil have adgang til databaserne og undersøge individuelle data eller dokumenter; d) alle logins vil blive registreret; e) træffe strenge forholdsregler for at forhindre adgang til data eller dokumenter for ikke-autoriserede personer; f) håndteringen af ​​data og dokumenter vil være i overensstemmelse med den generelle databeskyttelsesforordning (GDPR) og er yderligere beskrevet i Dataovervågningsplanen.

Etik, formidling og sikkerhedsovervågning: Investigator indhenter skriftligt informeret samtykke før undersøgelsesdeltagelse fra deltagere og fra forældre, hvis deltageren er <16 år gammel.

Forsøget overvåges af en ekstern uafhængig part (Julius Clinical). På grund af den ubetydelige risikoklassificering vil minimal overvågning være nødvendig. Alle deltagere er forsikret af sponsor i tilfælde af skade på grund af studiedeltagelse.

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen, tilpasset 19-10-2013, og i overensstemmelse med loven om medicinsk forskning involverer mennesker (WMO). Adfærdskodeksen som aftalt i 2001 af den hollandske organisation for pædiatri vil blive brugt. Undersøgelsen er delvist udført af mindreårige, hvilket betyder, at i alle tilfælde af resistens vil test- og forskningsprotokollen blive afsluttet. Modstand betyder, at patientens adfærd åbenlyst adskiller sig fra eller er mere overdreven sammenlignet med deltagerens normale adfærd. De nationale regler for den hollandske Association of Pediatrics for beskyttelse af mindreårige undersøgelsesdeltagere følges under hele undersøgelsen. Resultaterne af denne undersøgelse vil blive offentliggjort i adskillige publikationer i peer-reviewede videnskabelige tidsskrifter relateret til emnet for denne undersøgelse og mundtligt i konferencer om dette tema.