Trénink dýchacích svalů u pacientů se spinální svalovou atrofií (SMA). (RESISTANT)

Cílem této studie je posoudit proveditelnost a účinnost tréninku dýchacích svalů u pacientů se SMA a slabostí dýchacích svalů. Hypotézou je, že individuální inkrementální domácí tréninkový program dýchacích svalů bude proveditelný a zlepší nádechovou svalovou sílu, výdechovou svalovou sílu, plicní funkce a pacienty uváděné dýchací potíže u pacientů se SMA.

Studijní prostředí: Tato studie se provádí na ambulantním oddělení nizozemského centra SMA a Centra pro rozvoj a cvičení dětí na University Medical Center Utrecht (UMCU), Nizozemsko. Všichni členové studijního týmu, skládající se z lékařů, fyzioterapeutů, techniků plicních funkcí, fyziologů klinického cvičení a zdravotních sester, mají rozsáhlé zkušenosti s SMA díky národní kohortové studii, která se v tomto centru provádí od roku 2010.

Design studie: Studie RESISTANT je monocentrická studie iniciovaná zkoušejícím, která se skládá ze dvou částí:

Část 1 (0-4 měsíce): jediná zaslepená randomizovaná sham-kontrolovaná studie (RCT). V první části studie bude stanovena proveditelnost a účinnost tréninku dýchacích svalů (RMT) u pacientů se SMA.

Před první návštěvou budou účastníci náboru k zápisu výzkumnou sestrou. Pacienti, kteří projeví zájem o účast, obdrží informační dopis pro pacienta a schůzku s fyzioterapeutem. Při první návštěvě (M0) fyzioterapeut dále určí, zda jsou pacienti způsobilí k účasti. Po podepsání formuláře informovaného souhlasu jsou účastníci zváženi a stanovena jejich délka a následně funkční testy plic. Pokud je maximální inspirační tlak v ústech (PImax) >80 centimetrů vodního sloupce (cmH2O), účastníci jsou ze studie vyloučeni. Pokud PImax ≤ 80 cmH2O, účastníci budou stratifikováni před randomizací na základě PImax (skupina 1: PImax <60 cmH2O, skupina 2: PImax ≥60 cmH2O, 60 cmH2O byl medián PImax ve skupině pacientů použitých pro studii přirozené historie ). Účastníci budou náhodně rozděleni do intervenční nebo falešné kontrolní skupiny. Pro randomizaci bude použita metoda randomizace proměnných bloků se skrytím alokace v centralizovaném systému. Analytik plicních funkcí je zaslepený pro přidělení léčby. Datový analytik předem navrhne a podepíše plán analýzy dat. Data budou analyzována podle plánu analýzy fyzioterapeutem, který není zaslepený pro přidělení léčby. Fyzioterapeuti, kteří budou provádět dvoutýdenní telefonáty, nejsou zaslepeni pro přidělení léčby. Pacienti budou vědět, že existují dvě léčebné skupiny, a jsou informováni, že zatím není známo, která léčba je nejúčinnější.

Všichni účastníci (i rodiče) budou při první návštěvě (základní nebo M0) poučeni vyškoleným fyzioterapeutem o použití obou přístrojů. Účastníci jsou instruováni, aby se zaměřili na 10 tréninků týdně, rozdělených do 5 až 7 dnů. Mezi jednotlivými tréninky se doporučuje pauza minimálně 6 hodin. Za jeden trénink se účastník nadechne 30krát prostřednictvím POWERbreathe (inspirační svalový trénink) a 30krát přes reverzní Threshold® IMT (trénink exspiračních svalů). V případě potřeby si může účastník udělat přestávku, maximálně 60 sekund po 10 nebo 15 nádechech. Po každém sezení vyplňují deník, který obsahuje informace o zátěži a vnímané námaze (Borgova škála 0-10).

Ve skupině s aktivní léčbou je intenzita tréninku nastavena na M0 na 30 % PImax a maximální výdechový tlak v ústech (PEmax) a bude se zvyšovat nebo snižovat na základě úrovně vnímané námahy. Účastníci jsou instruováni, aby zvýšili intenzitu o 1-5 cmH2O, pokud dosáhli vnímané námahy 0-4, a snížili intenzitu, pokud dosáhli vnímané námahy 7-10. Pokud zaznamenají vnímanou námahu 5 nebo 6, intenzita se mi neupraví. Intenzita tréninku ve skupině kontrolované simulací bude nastavena na M0 na 10 % PImax a PEmax a zůstane stejná během prvních 4 měsíců tréninku.

- Inspirační svalový trenažér: Pro inspirační svalový trénink (IMT) se používá Conformité Européenne certifikovaný POWERbreathe KHP2. Klinický výzkum prokázal vysokou motivaci účastníků a dodržování tréninku s POWERbreathe KHP2 díky zpětné vazbě na obrazovce. Kromě toho mohou zdravotníci kontrolovat pokrok účastníků sledováním až 30 školení účastníků, které je KHP2 schopen uložit. Tato data lze procházet a sledovat průběh. Elektronický, variabilní, zúžený průtokový ventil zajišťuje maximální tréninkový přínos. Snadno se používá, snadno se čistí a zlepšení tréninku lze snadno sledovat.

- Trenažér výdechových svalů: Pro trénink výdechových svalů (EMT) se používá Threshold Inspiratory Muscle Trainer (IMT) (Philips Respironics) obráceně. Použití prahového pozitivního exspiračního tlaku (PEP) (Philips Respironics) je jednou z metod provádění EMT. Maximální výdechový odpor Threshold PEP je však omezen na 20 cmH20. K překonání tohoto omezení výdechového odporu bude Threshold IMT použit obráceně. Toto zařízení obsahuje na svém konci ventil uzavřený přetlakem pružiny, který může být odstupňován od 9 do 41 cmH2O a umožňuje změny odporu v krocích po 1 cmH2O. Reverzní Threshold IMT má jednosměrný pružinový ventil, který se během výdechu uzavírá a vyžaduje, aby účastníci dostatečně tvrdě vydechovali, aby ventil otevřeli a vypustili vzduch. Toto zařízení poskytuje konstantní tlak pro trénink výdechových svalů bez ohledu na to, jak rychle nebo pomalu účastník dýchá, a optimální zátěžový tlak lze upravit na základě individuálních charakteristik účastníka.

Část 2 (5-12 měsíců): otevřená fáze prodloužení. Ve druhé části studie bude simulované kontrolní skupině poskytnuta kontrolovaná RMT při terapeutické intenzitě 30 % PImax a PEmax a dlouhodobé účinky RMT na výskyt respiračních infekcí, zdravotní kvalitu životnost a proveditelnost budou zkoumány ve skupině s aktivní léčbou a falešně kontrolovanou skupinou.

Účastníci budou navštěvovat naši ambulanci každé 4 měsíce po dobu 12 měsíců po zařazení za účelem posouzení primárních a sekundárních výsledných měření. Tato studie v současné době probíhá; první účastník byl zařazen 2-2-2021. Dokončení studie se očekává v prvním čtvrtletí roku 2023.

Velikost vzorku: Na základě předchozí zprávy o tréninku inspiračních svalů u pacientů s neuromuskulárními onemocněními (n=27, 18 pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií (DMD) a 9 pacientů se SMA), což naznačuje průměrné zlepšení PImax rozdílu 28 cmH2O (SD ± 26,27) se předpokládá průměrný rozdíl 20 cmH2O (SD 25,0) mezi aktivními a falešně léčenými pacienty po 4 měsících. K detekci této velikosti účinku s 80% silou a oboustranným alfa 5% je zapotřebí 50 pacientů (25 na skupinu).

Statistická analýza: Spojité proměnné budou vyjádřeny jako průměry se směrodatnými odchylkami nebo mediány s mezikvartilovými rozsahy (podle toho, co je vhodnější), a diskrétní proměnné budou vyjádřeny jako čísla s procenty. Hlavní sledovaná populace se bude skládat ze všech pacientů, kteří budou randomizováni a analyzováni podle jejich původního přidělení léčby, bez ohledu na aktuálně přijatou léčbu nebo sledování (intention-to-treat). Primárním srovnáním bude průměrný rozdíl v PImax ve 4. měsíci. K analýze rozdílů mezi skupinami upravujícími výchozí hodnotu PImax bude použit model ANCOVA. Chybějící data ve výsledcích za 4. měsíc budou imputována pomocí přístupu základního pozorování přeneseného do budoucna (BOCF). Bude to konzervativní metoda, protože se očekává, že se PImax pacientů po tréninku zlepší. Pro longitudinální data bude použit smíšený model pro opakovaná měření včetně termínu pro návštěvu, léčbu, jejich interakci a výchozí PImax, aby se zohlednila korelace mezi subjekty. Podobné modely budou použity pro sekundární koncové body. Výskyt nežádoucích příhod bude shrnut podle léčebných skupin a ve všech léčebných skupinách v tabulkách četností, kódovaných podle úvodní příručky Lékařský slovník pro regulační činnosti (MedDRA) verze 21.0.

Správa dat: K zajištění důvěrnosti a anonymity údajů nebo dokumentů účastníků shromážděných v Castor budou přijata následující opatření: a) každý účastník bude identifikován v elektronické databázi jedinečným šestimístným kódem; b) seznam jmen účastníků odpovídající kódům bude uložen v samostatné šifrované elektronické databázi, kterou zajišťuje hlavní řešitel; c) do databází budou mít přístup pouze výzkumní pracovníci, kteří budou zkoumat jednotlivé údaje nebo dokumenty; d) všechna přihlášení budou zaznamenána; e) přijmout přísná opatření k zamezení přístupu k údajům nebo dokumentům neoprávněným osobám; f) nakládání s údaji a dokumenty bude v souladu s obecným nařízením o ochraně osobních údajů (GDPR) a je dále popsáno v Plánu monitorování dat.

Etika, diseminace a monitorování bezpečnosti: Zkoušející získá písemný informovaný souhlas před účastí ve studii od účastníků a od rodičů, pokud je účastníkovi <16 let.

Studie je monitorována externí nezávislou stranou (Julius Clinical). Vzhledem k zanedbatelné klasifikaci rizik bude nutné minimální monitorování. Všichni účastníci jsou pojištěni sponzorem pro případ škody v důsledku účasti na studiu.

Studie bude provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace, upravené 19. 10. 2013, a v souladu se zákonem o lékařském výzkumu zahrnujícím lidské subjekty (WMO). Použije se etický kodex dohodnutý v roce 2001 holandskou organizací pediatrie. Studie je částečně prováděna nezletilými, což znamená, že v každém případě rezistence bude protokol testu a výzkumu ukončen. Odpor znamená, že chování pacienta se zjevně liší od běžného chování účastníka nebo je nadměrnější. Během celé studie jsou dodržována národní pravidla Nizozemské asociace pediatrů pro ochranu nezletilých účastníků studie. Výsledky této studie budou zveřejněny v několika publikacích v recenzovaných vědeckých časopisech souvisejících s tématem této studie a ústně na konferencích k tomuto tématu.