高悪性度上部尿路上皮がんにおける腎貯留

包含基準:

1. -インフォームドコンセントに署名した日に少なくとも18歳である男性/女性の参加者 組織学的に文書化された高悪性度上部尿路上皮がんの組織学的に確認された診断（UTUCは、直接視覚化および生検によって、または3次元画像によって診断できますおよび陽性の尿細胞診）がこの研究に登録されます。
2. 患者は根治的根治的腎尿管摘出術 (RNU) を拒否するか、医学的に手術に不適格でなければなりません。 医学的に不適格であるためには、臨床チームの意見では、CKD および ESRD のリスクを含む罹患率および死亡率に悪影響を及ぼす可能性のある合併症のリスクが高い患者でなければなりません。

3. 被験者は、以下の例外を除いて、局所進行性または転移性尿路上皮癌（膀胱または対側尿管または腎盂などの他の場所）の以前の全身療法を受けてはなりません。

   1. -ネオアジュバント化学療法を受け、治療の完了から12か月を超えて再発した被験者は許可されます
   2. -膀胱切除後に補助化学療法を受けた被験者 治療の完了から12か月を超えて再発した被験者は許可されます
4. -被験者は、登録から28日以内に取得された腹部および骨盤のCTまたはMRIおよび胸部CTで転移性疾患または臨床的に拡大したリンパ節の証拠を持っていてはなりません（関与がないことを確認するために、サイズが1.5cm以上のリンパ節には生検陰性が必要です） ）。 1.5 cm 以上のリンパ節を有し、生検が不可能と判断される患者は対象外です。 アルカリホスファターゼの上昇または骨の痛みが疑われる患者は、骨転移を評価するためにベースラインの骨スキャンも受けるべきです。
5. 被験者は18歳以上でなければなりません。
6. アーカイブ腫瘍組織は、適格性のために使用される場合があります。 適切なアーカイブ腫瘍サンプルが利用できない場合、または評価できない場合は、新しい生検サンプルが実施される場合があります (セクション 7.5 を参照)。
7. -被験者はECOGパフォーマンスステータススコアが0または1でなければなりません

8. 被験者は、表3のベースライン検査値で定義されているように、適切な血液学的および臓器機能を持っている必要があります。適格基準を満たすための赤血球の輸血は許可されています。

   表 3 - ベースライン検査値

   血液学:

   ANC: ≥1500/μL 血小板: ≥100,000/μL ヘモグロビン: ≥9.0 g/dL または ≥5.6 mmol/L

   腎臓：

   測定または計算されたクレアチニン クリアランス (CrCl) (クレアチニンまたは CrCl の代わりに GFR を使用することもできます): ≥30 mL/分

   肝臓：

   総ビリルビン：≤1.5×ULN AST（SGOT）およびALT（SGPT）：軽度の肝障害（総ビリルビン1～1.5×ULNおよびAST any、または総ビリルビン≤ ULN および AST >ULN)。

   凝固：

   -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT） 活性化部分トロンボプラスチン（aPTT）：PTまたはaPTTが意図された抗凝固療法の治療範囲内にある限り、被験者が抗凝固療法を受けていない限り、≤1.5×ULN

9. 出産の可能性のある女性対象とは、初経を経験し、外科的不妊手術（子宮摘出術、両側卵管摘出術、両側卵巣摘出術など）を受けていない、または閉経を完了していない女性として生まれた人です。 更年期障害は、他の生物学的、生理学的、または薬理学的原因がない 45 歳以上の人における 12 か月の無月経として臨床的に定義されます。 出産の可能性のある女性被験者は、次の条件を満たす必要があります。

   • -研究中および研究薬の最終投与後少なくとも6か月間は妊娠しようとしないことに同意します。
   • -陰性の尿または血清妊娠検査（25 mIU / mLの最小感度またはベータヒト絨毛性ゴナドトロピン[β-hCG]の同等の単位）が必要です 治験薬の投与前の1日以内。 偽陽性の結果と陰性の妊娠状態の文書化された検証を有する女性被験者は、参加資格があります。
   • -異性愛者が活動している場合、一貫して非常に効果的な避妊方法を使用する必要があり、失敗率は1％未満（付録Lに記載） スクリーニングから開始し、研究期間全体、および最終投与後少なくとも6か月間研究薬。
   • 女性被験者は、スクリーニング時から試験期間中、および治験薬の最終投与後少なくとも6か月間、母乳育児または卵子提供を行わないことに同意する必要があります。

10. 子供をもうけることができる男性被験者は、睾丸を持ち、外科的不妊手術（例えば、精管切除とその後の処置が効果的であることを証明する臨床試験）を受けていない男性で生まれた人です。 子供をもうけることができる男性被験者は、以下の条件を満たさなければなりません:

    • -スクリーニングから研究期間全体、および研究薬の最終投与後少なくとも6か月間は精子を提供してはなりません。 男性被験者は、研究治療による生殖機能および生殖能力に対する負のリスクについて通知されます。 治療の前に、雄の被験体は受胎能の保存および精子の凍結保存に関する情報を求めるように助言されるべきである。
    • -スクリーニングから開始して失敗率が1％未満（付録Lに記載）の非常に効果的な避妊方法を一貫して使用する必要があり、研究期間全体および研究薬の最終投与後少なくとも6か月間継続する必要があります。
    • 妊娠中または授乳中のパートナーを持つ男性被験者は、精液への二次曝露を防ぐための 2 つの避妊オプションのいずれかを一貫して使用する必要があります (付録 L に記載)。 -治験薬の最終投与から少なくとも6か月後。
11. 被験者は書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります。

除外基準:

1. -以前にエンフォルツマブベドチンまたは他のMMAEベースのADCを受け取った被験者。
2. -PD-1阻害剤またはPD-L1阻害剤（アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、またはアベルマブ）。
3. -別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（CD137アゴニスト、CTLA-4阻害剤、またはOX-40アゴニストを含むがこれらに限定されない）に向けられた薬剤による以前の治療を受けた被験者。
4. -化学療法、生物学的製剤、または治験薬による抗がん治療を受けた被験者 除外基準1〜3で禁止されていない研究治療の初回投与の4週間前に完了していない（進行中のホルモン/抗ホルモン治療、例えば、乳房ただし、除外基準14)に該当する場合に限る。
5. -制御されていない糖尿病の被験者。 コントロールされていない糖尿病は、ヘモグロビン A1c (HbA1c) ≥8% または HbA1c 7% と定義されます。
6. 推定余命のある被験者
7. -進行中の感覚神経障害または運動神経障害のある被験者 グレード2以上。
8. -以前の治療（放射線療法または手術を含む）に関連する継続的な臨床的に重大な毒性があり、グレード1以下に解決されていない、またはベースラインに戻っていない被験者。
9. -現在、治療開始時に活動性感染（ウイルス、細菌、または真菌）に対して全身抗菌治療を受けています。 ルーチンの抗菌薬予防は許可されています。
10. -既知の活動性B型肝炎（HBsAg反応性として定義）または既知の活動性C型肝炎ウイルス（HCV RNA [定性的]検出として定義）感染、B型肝炎およびC型肝炎の検査が義務付けられている場合は国の保健当局。 C型肝炎感染の治癒的治療を受けた被験者は、12週間の持続的なウイルス学的反応が記録されている場合に許可されます。
11. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴があります。 地方の保健当局によって義務付けられていない限り、検査は必要ありません。
12. 高用量のステロイド（プレドニゾンまたは同等の> 10 mg /日）または他の免疫抑制薬を必要とする状態の被験者は除外されます。 活動性自己免疫疾患がない場合は、吸入ステロイドまたは局所ステロイドが許可されます。 副腎機能不全の被験者には、コルチコステロイドの生理学的補充量が許可されています。
13. -非黒色腫皮膚がんおよび生化学的に再発した前立腺がん以外の別の活動的な二次悪性腫瘍を有する被験者。 必要な治療をすべて完了し、再発のリスクが 30% 未満であると見なされる対象は、活動性の二次悪性腫瘍を有するとは見なされず、登録の資格があります。

14. 患者は、以下のいずれかを満たす限り、膀胱または対側上部尿路の切除可能な尿路上皮がん（ネオアジュバント化学療法を含む）の既往があってもよい：

    • pT0、Tis、または T1N0 で、手術または化学療法から 2 年以上疾患の証拠がない (NED)。
    • pT2-3aN0および手術または化学療法から3年以上のNED;また
    • >pT3b、または手術または化学療法から 5 年を超える N+ および NED。
    • 同時性HG UTUCを両側に有する患者は、ケースバイケースでプロトコルが考慮されます。
15. -脳血管イベント（脳卒中または一過性脳虚血発作）、不安定狭心症、心筋梗塞、またはNYHAクラスIVと一致する心臓症状の記録された病歴がある被験者 治療開始前の6か月以内（付録D）。
16. -治療開始前の2週間以内に放射線療法を受けた被験者。 -被験者は、研究治療を開始する前に、介入による毒性から十分に回復している必要があります。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。
17. -治療開始前の4週間以内に大手術を受けた被験者。 -被験者は、研究治療を開始する前に、介入による合併症から十分に回復している必要があります。
18. -エンフォルツマブベドチンの製剤に含まれるエンフォルツマブベドチン賦形剤（ヒスチジン、トレハロース二水和物、およびポリソルベート20を含む）に対する既知の重度（グレード3以上）の過敏症のある被験者。 -ペムブロリズマブの製剤に含まれるペムブロリズマブ賦形剤に対する既知の重度（グレード3以上）の過敏症のある被験者。 -プラチナ製剤に対する既知の重度（グレード3以上）の過敏症を有する被験者 治験責任医師が選択した試験治療。 -ゲムシタビンに対する既知の重度（グレード3以上）の過敏症のある被験者。
19. -アクティブな角膜炎または角膜潰瘍のある被験者。 表在性点状角膜炎の被験者は、研究者の意見で障害が適切に治療されている場合に許可されます。

20. -過去2年間に全身治療を必要とした自己免疫疾患の病歴（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用による）。

    1. 補充療法（副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法とは見なされず、許可されています。
    2. 簡単に （
    3. -白斑、乾癬、1型真性糖尿病、甲状腺機能低下症、または解決された小児喘息/アトピーの被験者は除外されません。
    4. 気管支拡張剤、吸入ステロイド、または局所ステロイド注射の断続的な使用を必要とする被験者は除外されません。
    5. -ホルモン補充またはシェーグレン症候群で安定している甲状腺機能低下症の被験者は除外されません。
21. -特発性肺線維症、器質化肺炎、薬物誘発性肺炎、特発性肺炎、または胸部CTスキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠の病歴を持つ被験者。 -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴があるか、現在の肺炎/間質性肺疾患があります。

22. -以前に同種幹細胞または固形臓器移植を受けたことがある被験者。

    -治療開始前の30日以内に生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンを接種した被験者。 不活化ワクチンの投与は許可されています。

    注: 特定の国で認可された COVID-19 ワクチン (緊急使用を含む) は、mRNA ワクチン、アデノウイルス ワクチン、または不活化ワクチンである限り、研究で許可されます。 これらのワクチンは、他の併用療法と同様に扱われます。 治験用ワクチン (すなわち、緊急使用が認可または承認されていないもの) は許可されていません。

23. 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
24. -活動性結核の被験者
25. -治験責任医師の意見では、計画された治療およびフォローアップを受けるまたは許容する対象の能力を損なう、別の基礎疾患を有する対象; -研究の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害。