Zatrzymanie nerek w raku urotelialnym górnych dróg moczowych o wysokim stopniu złośliwości

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy płci męskiej/żeńskiej, którzy w dniu podpisania świadomej zgody ukończyli 18 lat z potwierdzonym histologicznie rozpoznaniem udokumentowanego histologicznie raka urotelialnego o wysokim stopniu złośliwości (UTUC można zdiagnozować za pomocą bezpośredniej wizualizacji i biopsji lub za pomocą obrazowania trójwymiarowego) i dodatni wynik cytologii moczu) zostaną włączeni do tego badania.
2. Pacjenci muszą odmówić definitywnej radykalnej nefroureterektomii (RNU) lub nie kwalifikować się z medycznego punktu widzenia do operacji. Aby kwalifikować się medycznie, pacjenci muszą, w opinii zespołu klinicznego, być narażeni na wysokie ryzyko powikłań śródoperacyjnych lub okołooperacyjnych, które mogłyby niekorzystnie wpłynąć na chorobowość i śmiertelność, w tym ryzyko CKD i ESRD.

3. Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać leczenia ogólnoustrojowego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka urotelialnego (w innych lokalizacjach, takich jak pęcherz moczowy lub przeciwny moczowód lub miedniczka nerkowa) z następującymi wyjątkami:

   1. Dopuszcza się pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię neoadiuwantową z nawrotem >12 miesięcy od zakończenia terapii
   2. Osoby, które otrzymały chemioterapię uzupełniającą po cystektomii z nawrotem > 12 miesięcy od zakończenia terapii mogą
4. Pacjenci nie mogą wykazywać objawów choroby przerzutowej ani klinicznie powiększonych węzłów chłonnych w badaniu CT lub MRI jamy brzusznej i miednicy oraz w badaniu TK klatki piersiowej uzyskanym w ciągu 28 dni od rejestracji (wymagana jest ujemna biopsja węzłów chłonnych o wielkości ≥ 1,5 cm w celu potwierdzenia braku zajęcia) ). Pacjenci z węzłami chłonnymi ≥ 1,5 cm, u których biopsja została uznana za niewykonalną, nie kwalifikują się. Pacjenci z podwyższoną aktywnością fosfatazy zasadowej lub podejrzeniem bólu kości powinni również przejść podstawowe badanie scyntygraficzne kości w celu oceny przerzutów do kości.
5. Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat.
6. Do kwalifikacji można wykorzystać archiwalną tkankę guza. Jeśli odpowiednia archiwalna próbka guza nie jest dostępna lub nie można jej ocenić, można wykonać nową biopsję (patrz część 7.5).
7. Osoby badane muszą mieć ocenę stanu sprawności ECOG wynoszącą 0 lub 1

8. Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję hematologiczną i narządową, zgodnie z podstawowymi wartościami laboratoryjnymi w Tabeli 3. Dozwolona jest transfuzja krwinek czerwonych w celu spełnienia kryteriów kwalifikacji.

   Tabela 3 — Wyjściowe wartości laboratoryjne

   Hematologiczne:

   ANC: ≥1500/μl Płytki krwi: ≥100 000/μl Hemoglobina: ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/l

   Nerkowy:

   Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl): ≥30 ml/min

   Wątrobiany:

   Bilirubina całkowita: ≤1,5 ​​× GGN AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT): Nie jest konieczna modyfikacja dawki początkowej podczas podawania produktu PADCEV pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita od 1 do 1,5 × GGN i AspAT dowolna lub bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT >GGN).

   Koagulacja:

   Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Częściowa tromboplastyna aktywowana (aPTT): ≤1,5 ​​× GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego leczenia przeciwzakrzepowego

9. Kobieta zdolna do zajścia w ciążę to każda urodzona kobieta, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (np. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u osoby w wieku powyżej 45 lat przy braku innych przyczyn biologicznych, fizjologicznych lub farmakologicznych. Kobiety w wieku rozrodczym muszą spełniać następujące warunki:

   • Zgódź się nie próbować zajść w ciążę podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
   • Musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy (minimalna czułość 25 mIU/ml lub równoważne jednostki beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [β-hCG]) w ciągu 1 dnia przed podaniem badanego leku. Do udziału kwalifikują się kobiety z wynikami fałszywie dodatnimi i udokumentowaną weryfikacją ujemnego statusu ciąży.
   • Osoby aktywne heteroseksualnie muszą konsekwentnie stosować wysoce skuteczne metody kontroli urodzeń, których odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% (jak opisano w Załączniku L), począwszy od badań przesiewowych, przez cały okres badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badany lek.
   • Kobiety muszą wyrazić zgodę, aby nie karmić piersią ani nie oddawać komórek jajowych, począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

10. Mężczyzna, który może spłodzić dzieci, to każdy mężczyzna urodzony jako mężczyzna, który ma jądra i który nie został poddany sterylizacji chirurgicznej (np. Mężczyźni, którzy mogą spłodzić dzieci, muszą spełniać następujące warunki:

    • Nie wolno oddawać nasienia począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Mężczyźni zostaną poinformowani o negatywnym ryzyku dla funkcji rozrodczych i płodności w związku z badanym leczeniem. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć informacji na temat zachowania płodności i kriokonserwacji nasienia.
    • Musi konsekwentnie stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% (jak opisano w Załączniku L), począwszy od badania przesiewowego i kontynuować przez cały okres badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
    • Mężczyźni mający partnera (partnerki) w ciąży lub karmiącego piersią muszą konsekwentnie stosować jedną z 2 metod antykoncepcji w celu zapobiegania wtórnemu narażeniu na płyn nasienny (zgodnie z opisem w Załączniku L) przez cały okres ciąży lub karmienia piersią przez partnera i przez cały okres badania co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
11. Uczestnicy muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Osoby, które wcześniej otrzymywały enfortumab vedotin lub inne ADC oparte na MMAE.
2. Osoby, które otrzymały wcześniej leczenie inhibitorem PD-(L)-1 z powodu dowolnego nowotworu złośliwego, w tym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego we wcześniejszym stadium, zdefiniowanego jako inhibitor PD-1 lub inhibitor PD-L1 (w tym między innymi atezolizumab, pembrolizumab, niwolumab, durwalumab lub awelumab).
3. Osobnicy, którzy wcześniej otrzymali jakiekolwiek wcześniejsze leczenie środkiem skierowanym na inny stymulujący lub kohamujący receptor komórek T (w tym między innymi agonistów CD137, inhibitory CTLA-4 lub agonistów OX-40).
4. Osoby, które otrzymały leczenie przeciwnowotworowe za pomocą chemioterapii, leków biologicznych lub środków eksperymentalnych, które nie zostały w inny sposób zabronione przez kryterium wykluczenia 1-3, które nie zostało ukończone 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku (trwające leczenie hormonalne/antyhormonalne, np. raka, jest dozwolone, pod warunkiem, że pacjent spełnia kryteria wykluczenia 14).
5. Pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą. Niekontrolowaną cukrzycę definiuje się jako stężenie hemoglobiny A1c (HbA1c) ≥8% lub HbA1c 7% do
6. Osoby z szacowaną oczekiwaną długością życia
7. Osoby z trwającą neuropatią czuciową lub ruchową stopnia 2 lub wyższego.
8. Pacjenci z utrzymującą się klinicznie istotną toksycznością związaną z wcześniejszym leczeniem (w tym radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym), która nie zmniejszyła się do stopnia ≤ 1. lub nie powróciła do wartości wyjściowych.
9. Obecnie otrzymuje ogólnoustrojowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe z powodu aktywnego zakażenia (wirusowego, bakteryjnego lub grzybiczego) w momencie rozpoczęcia leczenia. Dozwolona jest rutynowa profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa.
10. Osoby, u których rozpoznano aktywne zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg z reaktywnością) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykryty HCV RNA [jakościowo]), badanie w kierunku zapalenia wątroby typu B i zapalenia wątroby typu C jest wymagane, jeśli jest to wymagane przez krajowe władze ds. zdrowia. Pacjenci, którzy zostali wyleczeni z zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, są dopuszczeni, jeśli udokumentowali utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną trwającą 12 tygodni.
11. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Testowanie nie jest wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
12. Pacjenci ze stanami wymagającymi wysokich dawek steroidów (>10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego) lub innych leków immunosupresyjnych są wykluczeni. Wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Fizjologiczne zastępcze dawki kortykosteroidów są dozwolone u pacjentów z niewydolnością kory nadnerczy.
13. Pacjenci z innym aktywnym drugim nowotworem złośliwym innym niż nieczerniakowy rak skóry i nawrót biochemiczny raka gruczołu krokowego. Pacjentów, którzy ukończyli wszystkie niezbędne terapie i uważa się, że ryzyko nawrotu wynosi mniej niż 30%, nie uważa się za pacjentów z aktywnym drugim nowotworem złośliwym i kwalifikują się do włączenia.

14. Pacjenci mogą mieć w wywiadzie resekcyjny rak urotelialny pęcherza moczowego lub przeciwległego górnego odcinka dróg moczowych (w tym chemioterapię neoadiuwantową), o ile pacjenci spełniają jedno z poniższych kryteriów:

    • pT0, Tis lub T1N0 i brak objawów choroby (NED) przez ponad 2 lata od operacji lub chemioterapii;
    • pT2-3aN0 i NED przez ponad 3 lata od operacji lub chemioterapii; lub
    • >pT3b lub N+ i NED przez ponad 5 lat od operacji lub chemioterapii.
    • Pacjenci ze współistniejącym HG UTUC obustronnie będą uwzględniani w protokole indywidualnie dla każdego przypadku.
15. Osoby z udokumentowanym incydentem naczyniowo-mózgowym (udar lub przemijający napad niedokrwienny), niestabilną dusznicą bolesną, zawałem mięśnia sercowego lub objawami sercowymi odpowiadającymi IV klasie NYHA w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia (Załącznik D) w wywiadzie.
16. Osoby, które otrzymały radioterapię w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Uczestnik musi odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności interwencji przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc.
17. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Uczestnik musi odpowiednio wyzdrowieć po komplikacjach związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
18. Osoby ze znaną ciężką (stopnia ≥ 3) nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą enfortumabu vedotin zawartą w postaci enfortumabu vedotin (w tym histydynę, trehalozę dwuwodną i polisorbat 20). Osoby ze znaną ciężką (stopnia ≥ 3) nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą pembrolizumabu zawartą w postaciach pembrolizumabu. Pacjenci ze znaną ciężką (stopnia ≥ 3) nadwrażliwością na platynę wybraną przez badacza do leczenia w ramach badania. Pacjenci ze znaną ciężką (stopnia ≥ 3) nadwrażliwością na gemcytabinę.
19. Pacjenci z aktywnym zapaleniem rogówki lub owrzodzeniem rogówki. Pacjenci z powierzchownym punkcikowatym zapaleniem rogówki są dopuszczeni, jeśli zaburzenie jest odpowiednio leczone w opinii badacza.

20. Historia choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

    1. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina, fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
    2. Krótki (
    3. Pacjenci z bielactwem nabytym, łuszczycą, cukrzycą typu 1, niedoczynnością tarczycy lub ustaloną astmą/atopią dziecięcą nie zostaną wykluczeni.
    4. Osoby wymagające okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela, sterydów wziewnych lub miejscowych zastrzyków sterydowych nie będą wykluczone.
    5. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy stabilną po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczani.
21. Osoby z idiopatycznym włóknieniem płuc w wywiadzie, organizującym się zapaleniem płuc, polekowym zapaleniem płuc, idiopatycznym zapaleniem płuc lub objawami aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.

22. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.

    Osoby, które otrzymały żywą szczepionkę lub szczepionkę zawierającą żywe atenuowane w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.

    Uwaga: Każda licencjonowana szczepionka przeciwko COVID-19 (w tym do użytku awaryjnego) w danym kraju jest dozwolona w badaniu, o ile są to szczepionki mRNA, szczepionki adenowirusowe lub szczepionki inaktywowane. Te szczepionki będą traktowane jak każda inna terapia towarzysząca. Szczepionki badawcze (tj. te, które nie są licencjonowane lub zatwierdzone do użytku w nagłych wypadkach) nie są dozwolone.

23. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
24. Osoby z aktywną gruźlicą
25. Osoby z innym schorzeniem podstawowym, które w opinii badacza osłabiłoby zdolność osoby do przyjęcia lub tolerowania planowanego leczenia i obserwacji; wszelkie znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą w zakresie wymagań badania.