Renální retence u uroteliálního karcinomu horního traktu vysokého stupně

Kritéria pro zařazení:

1. Muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou histologicky dokumentovaného uroteliálního karcinomu horního traktu vysokého stupně (UTUC lze diagnostikovat přímou vizualizací a biopsií nebo trojrozměrným zobrazením a pozitivní cytologie moči) budou zařazeni do této studie.
2. Pacienti musí odmítnout definitivní radikální nefroureterektomii (RNU) nebo být z lékařského hlediska nezpůsobilí k operaci. Aby byli pacienti z lékařského hlediska nezpůsobilí, musí být podle názoru klinického týmu vystaveni vysokému riziku intraoperačních nebo perioperačních komplikací, které by nepříznivě ovlivnily morbiditu a mortalitu, včetně rizika CKD a ESRD.

3. Subjekty nesmějí dříve dostávat systémovou léčbu lokálně pokročilého nebo metastatického uroteliálního karcinomu (v jiných lokalizacích, jako je močový měchýř nebo kontralaterální ureter nebo ledvinová pánvička) s následujícími výjimkami:

   1. Subjekty, které dostaly neoadjuvantní chemoterapii s recidivou > 12 měsíců od dokončení terapie, jsou povoleny
   2. Subjekty, které dostaly adjuvantní chemoterapii po cystektomii s recidivou > 12 měsíců od dokončení terapie, jsou povoleny
4. Subjekty nesmí mít žádné známky metastatického onemocnění nebo klinicky zvětšené lymfatické uzliny na CT nebo MRI břicha a pánve a CT hrudníku získané do 28 dnů od registrace (negativní biopsie je vyžadována u lymfatických uzlin o velikosti ≥ 1,5 cm, aby se potvrdilo nedostatečné postižení ). Pacienti s lymfatickými uzlinami ≥ 1,5 cm, u kterých je biopsie považována za neproveditelnou, nejsou vhodní. Pacienti se zvýšenou alkalickou fosfatázou nebo s podezřelou bolestí kostí by také měli podstoupit základní kostní skeny, aby se vyhodnotily kostní metastázy.
5. Subjekty musí být starší 18 let.
6. Pro způsobilost může být použita archivní nádorová tkáň. Pokud není k dispozici adekvátní archivní vzorek nádoru nebo jej nelze vyhodnotit, lze provést nový bioptický vzorek (viz část 7.5).
7. Subjekty musí mít skóre ECOG Performance Status 0 nebo 1

8. Subjekty musí mít adekvátní hematologické a orgánové funkce, jak je definováno základními laboratorními hodnotami v tabulce 3. Transfuze červených krvinek pro splnění kritérií způsobilosti je povolena.

   Tabulka 3 - Základní laboratorní hodnoty

   Hematologické:

   ANC: ≥1500/μL Krevní destičky: ≥100 000/μL Hemoglobin: ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/L

   Renální:

   Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl): ≥30 ml/min

   Jaterní:

   Celkový bilirubin: ≤1,5× ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT): Při podávání PADCEV pacientům s mírnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin 1 až 1,5× ULN a AST jakýkoli nebo celkový bilirubin ≤ není nutná žádná úprava počáteční dávky) ULN a AST >ULN).

   Koagulace:

   Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastin (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulace

9. Žena s potenciálem otěhotnět je každá narozená žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (např. hysterektomii, bilaterální salpingektomii, bilaterální ooforektomii) nebo nedokončila menopauzu. Menopauza je klinicky definována jako 12měsíční amenorea u osoby starší 45 let bez jiných biologických, fyziologických nebo farmakologických příčin. Ženy ve fertilním věku musí splňovat následující podmínky:

   • Souhlaste s tím, že se během studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku nepokusíte otěhotnět.
   • Musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru (minimální citlivost 25 mIU/ml nebo ekvivalentní jednotky beta lidského choriového gonadotropinu [β-hCG]) během 1 dne před podáním studovaného léku. Zúčastnit se mohou ženy s falešně pozitivními výsledky a zdokumentovaným ověřením negativního stavu těhotenství.
   • Pokud je heterosexuálně aktivní, musí důsledně používat vysoce účinné metody antikoncepce s mírou selhání nižší než 1 % (jak je popsáno v příloze L) počínaje screeningem, po celou dobu studie a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijní lék.
   • Ženské subjekty musí souhlasit s tím, že nebudou kojit nebo darovat vajíčka počínaje screeningem a během období studie a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

10. Muž, který může zplodit děti, je každý narozený muž, který má varlata a který nepodstoupil chirurgickou sterilizaci (např. vazektomii s následným klinickým testem prokazujícím, že postup byl účinný). Muži, kteří mohou zplodit děti, musí splňovat následující podmínky:

    • Nesmí darovat sperma počínaje screeningem a po celou dobu studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Muži budou informováni o negativním riziku pro reprodukční funkci a fertilitu ze studijní léčby. Před léčbou by měli být muži poučeni, aby si vyhledali informace o zachování fertility a kryokonzervaci spermií.
    • Musí důsledně používat vysoce účinné metody antikoncepce s mírou selhání nižší než 1 % (jak je popsáno v příloze L) počínaje screeningem a pokračovat po celou dobu studie a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
    • Muži s těhotnou nebo kojící partnerkou (partnerkami) musí důsledně používat jednu ze 2 možností antikoncepce k prevenci sekundární expozice semenné tekutině (jak je popsáno v příloze L) po dobu těhotenství nebo v době, kdy partnerka kojí po celou dobu studie a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
11. Subjekty musí poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty, které dříve dostávaly enfortumab vedotin nebo jiné ADC založené na MMAE.
2. Subjekty, které byly předtím léčeny inhibitorem PD-(L)-1 pro jakoukoli malignitu, včetně časnějšího stadia UC, definovaného jako inhibitor PD-1 nebo inhibitor PD-L1 (včetně, ale bez omezení na uvedené, atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, durvalumab nebo avelumab).
3. Subjekty, které dříve podstoupily jakoukoli předchozí léčbu činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (včetně, aniž by byl výčet omezující, agonistů CD137, inhibitorů CTLA-4 nebo agonistů OX-40).
4. Subjekty, které podstoupily protirakovinnou léčbu chemoterapií, biologickými látkami nebo zkoumanými látkami, které nejsou jinak zakázány vylučovacím kritériem 1-3 a která nebyla dokončena 4 týdny před první dávkou studijní léčby (pokračující hormonální/antihormonální léčba, např. rakovina, je povoleno za předpokladu, že subjekt splňuje kritéria vyloučení 14).
5. Subjekty s nekontrolovaným diabetem. Nekontrolovaný diabetes je definován jako hemoglobin A1c (HbA1c) ≥ 8 % nebo HbA1c 7 % až
6. Subjekty s předpokládanou délkou života
7. Subjekty s pokračující senzorickou nebo motorickou neuropatií stupně 2 nebo vyšší.
8. Subjekty s pokračující klinicky významnou toxicitou spojenou s předchozí léčbou (včetně radioterapie nebo chirurgického zákroku), která neustoupila na ≤ 1. stupeň nebo se vrátila na výchozí hodnotu.
9. V současné době podstupuje systémovou antimikrobiální léčbu aktivní infekce (virové, bakteriální nebo plísňové) v době zahájení léčby. Rutinní antimikrobiální profylaxe je povolena.
10. Subjekty, které mají známou aktivní infekci hepatitidou B (definovanou jako HBsAg reaktivní) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako zjištěná HCV RNA [kvalitativní]), je testování na hepatitidu B a hepatitidu C vyžadováno, pokud je to nařízeno zdravotnickým úřadem země. Subjekty, které byly kurativním způsobem léčeny na infekci hepatitidy C, jsou povoleny, pokud mají zdokumentovanou trvalou virologickou odpověď po dobu 12 týdnů.
11. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Testování není vyžadováno, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
12. Subjekty se stavy vyžadujícími vysoké dávky steroidů (>10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jiné imunosupresivní medikace jsou vyloučeny. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Fyziologické náhradní dávky kortikosteroidů jsou povoleny pro subjekty s nedostatečností nadledvin.
13. Subjekty s dalším aktivním druhým maligním onemocněním jiným než nemelanomové rakoviny kůže a biochemicky recidivující rakovina prostaty. Subjekty, které dokončily veškerou nezbytnou terapii a jsou považovány za osoby s méně než 30% rizikem relapsu, nejsou považovány za pacienty s aktivním druhým maligním onemocněním a jsou způsobilé pro zařazení.

14. Pacienti mohou mít v anamnéze resekabilní uroteliální karcinom močového měchýře nebo kontralaterálního horního traktu (včetně neoadjuvantní chemoterapie), pokud pacienti splňují jednu z následujících podmínek:

    • pT0, Tis nebo T1N0 a nemají žádné známky onemocnění (NED) déle než 2 roky po operaci nebo chemoterapii;
    • pT2-3aN0 a NED déle než 3 roky po operaci nebo chemoterapii; nebo
    • >pT3b, nebo N+ a NED déle než 5 let po operaci nebo chemoterapii.
    • Pacienti se souběžnou HG UTUC bilaterálně budou zvažováni pro protokol případ od případu.
15. Subjekty s dokumentovanou anamnézou cerebrální vaskulární příhody (mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky), nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo srdečních symptomů odpovídajících NYHA třídě IV během 6 měsíců před zahájením léčby (příloha D).
16. Jedinci, kteří podstoupili radioterapii během 2 týdnů před zahájením léčby. Subjekt se musí adekvátně zotavit z toxicity z intervence před zahájením studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu.
17. Jedinci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením léčby. Subjekt se musí před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z komplikací z intervence.
18. Subjekty se známou závažnou (≥ stupeň 3) přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku enfortumab vedotinu obsaženou v lékové formě enfortumab vedotinu (včetně histidinu, dihydrátu trehalózy a polysorbátu 20). Jedinci se známou těžkou (≥ stupeň 3) přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku pembrolizumabu obsaženou v lékových formách pembrolizumabu. Subjekty se známou těžkou (≥ stupeň 3) přecitlivělostí na platinovou látku vybranou zkoušejícím pro studijní léčbu. Jedinci se známou těžkou (≥ 3. stupeň) přecitlivělostí na gemcitabin.
19. Subjekty s aktivní keratitidou nebo ulceracemi rohovky. Subjekty s povrchovou tečkovitou keratitidou jsou povoleny, pokud je porucha podle názoru zkoušejícího adekvátně léčena.

20. Anamnéza autoimunitního onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

    1. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín, fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
    2. Krátký (
    3. Pacienti s vitiligem, psoriázou, diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií nebudou vyloučeni.
    4. Pacienti vyžadující intermitentní užívání bronchodilatátorů, inhalačních steroidů nebo lokální injekce steroidů nebudou vyloučeni.
    5. Subjekty s hypotyreózou, která je stabilní s hormonální substitucí nebo Sjögrenovým syndromem, nebudou vyloučeni.
21. Subjekty s anamnézou idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, polékové pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.

22. Subjekty, které dříve dostaly transplantaci alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů.

    Subjekty, které dostaly živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před zahájením léčby. Podání usmrcených vakcín je povoleno.

    Poznámka: Ve studii je povolena jakákoli licencovaná vakcína COVID-19 (včetně vakcíny pro nouzové použití) v konkrétní zemi, pokud se jedná o vakcíny mRNA, adenovirové vakcíny nebo inaktivované vakcíny. Tyto vakcíny budou léčeny stejně jako jakákoli jiná souběžná terapie. Zkoumané vakcíny (tj. vakcíny, které nejsou licencovány nebo schváleny pro nouzové použití) nejsou povoleny.

23. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
24. Subjekty s aktivní tuberkulózou
25. Subjekty s jiným základním zdravotním stavem, který by podle názoru zkoušejícího narušil schopnost subjektu přijímat nebo tolerovat plánovanou léčbu a sledování; jakékoli známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.