Nyretensjon i høygradig øvre del av urinrøret

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose av histologisk dokumentert, høygradig øvre tractus urotelkreft, (UTUC kan diagnostiseres ved direkte visualisering og biopsi, eller ved 3-dimensjonal avbildning og positiv urincytologi) vil bli registrert i denne studien.
2. Pasienter må nekte definitiv radikal nefroureterektomi (RNU), eller være medisinsk ikke kvalifisert for operasjon. For å være medisinsk ikke kvalifisert, må pasienter, etter det kliniske teamets oppfatning, ha høy risiko for komplikasjoner intra- eller perioperativt som vil ha en negativ innvirkning på sykelighet og dødelighet, inkludert risiko for CKD og ESRD.

3. Pasienter må ikke ha mottatt tidligere systemisk behandling for lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom (på andre steder som blæren eller kontralateral urinleder eller nyrebekken) med følgende unntak:

   1. Pasienter som fikk neoadjuvant kjemoterapi med residiv >12 måneder etter avsluttet behandling er tillatt
   2. Pasienter som mottok adjuvant kjemoterapi etter cystektomi med tilbakefall >12 måneder etter avsluttet behandling er tillatt
4. Pasienter må ikke ha bevis for metastatisk sykdom eller klinisk forstørrede lymfeknuter på CT eller MR av abdomen og bekkenet og CT-bryst innen 28 dager etter registrering (en negativ biopsi kreves for lymfeknuter ≥ 1,5 cm store for å bekrefte manglende involvering ). Pasienter med lymfeknuter ≥ 1,5 cm hvor en biopsi anses som ikke mulig, er ikke kvalifisert. Pasienter med forhøyet alkalisk fosfatase eller mistenkelig bensmerter bør også gjennomgå baseline beinskanninger for å evaluere for benmetastaser.
5. Forsøkspersonene må være 18 år eller eldre.
6. Arkivert tumorvev kan brukes for kvalifisering. Hvis tilstrekkelig arkivsvulstprøve ikke er tilgjengelig eller evaluerbar, kan en ny biopsiprøve tas (se avsnitt 7.5).
7. Emner må ha en ECOG Performance Status-score på 0 eller 1

8. Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon som definert av baseline laboratorieverdiene i tabell 3. Transfusjon av røde blodlegemer for å oppfylle kvalifikasjonskriteriene er tillatt.

   Tabell 3 - Baseline laboratorieverdier

   Hematologisk:

   ANC: ≥1500/μL Blodplater: ≥100 000/μL Hemoglobin: ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L

   Nyre:

   Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl): ≥30 mL/min.

   Hepatisk:

   Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​× ULN AST (SGOT) og ALAT (SGPT): Ingen justering av startdosen er nødvendig ved administrering av PADCEV til pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (totalt bilirubin 1 til 1,5 × ULN og AST, eller total bilirubin ≤ ULN og AST >ULN).

   Koagulasjon:

   Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktivert partiell tromboplastin (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN med mindre pasienten får antikoagulasjonsbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulasjon

9. Et kvinnelig subjekt med fertil alder er alle født kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (f.eks. hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi) eller ikke har fullført overgangsalderen. Menopause er klinisk definert som 12 måneder med amenoré hos en person over 45 år i fravær av andre biologiske, fysiologiske eller farmakologiske årsaker. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må oppfylle følgende betingelser:

   • Godta å ikke prøve å bli gravid under studien og i minst 6 måneder etter den siste dosen av studiemedikamentet.
   • Må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest (minimumsfølsomhet på 25 mIU/ml eller tilsvarende enheter beta humant koriongonadotropin [β-hCG]) innen 1 dag før administrasjon av studiemedikamentet. Kvinnelige forsøkspersoner med falske positive resultater og dokumentert verifisering av negativ graviditetsstatus er kvalifisert for deltakelse.
   • Hvis heteroseksuelt aktiv, må konsekvent bruke svært effektive prevensjonsmetoder, med en feilrate på mindre enn 1 % (som beskrevet i vedlegg L) fra og med screening, gjennom hele studieperioden og i minst 6 måneder etter den siste dosen av studere stoffet.
   • Kvinnelige forsøkspersoner må gå med på å ikke amme eller donere egg fra og med screening og gjennom hele studieperioden, og i minst 6 måneder etter den siste dosen av studiemedikamentet.

10. En mannlig forsøksperson som kan få barn er alle født mannlige som har testikler og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (f.eks. vasektomi etterfulgt av en klinisk test som beviser at prosedyren var effektiv). Mannlige forsøkspersoner som kan få barn, må oppfylle følgende vilkår:

    • Må ikke donere sæd fra og med screening og gjennom hele studieperioden, og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Mannlige forsøkspersoner vil bli informert om den negative risikoen for reproduktiv funksjon og fertilitet fra studiebehandlingen. Mannlige forsøkspersoner bør rådes til å søke informasjon om fruktbarhetsbevaring og spermkryokonservering før behandling.
    • Må konsekvent bruke svært effektive prevensjonsmetoder, med en feilrate på mindre enn 1 % (som beskrevet i vedlegg L) fra og med screening og fortsette gjennom hele studieperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
    • Mannlige forsøkspersoner med en(e) gravid(e) eller ammende partner(er) må konsekvent bruke ett av 2 prevensjonsalternativer for å forhindre sekundær eksponering for sædvæske (som beskrevet i vedlegg L) i løpet av svangerskapet eller tiden partneren ammer gjennom hele studieperioden og for minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
11. Forsøkspersonene må gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Personer som tidligere har fått enfortumab vedotin eller andre MMAE-baserte ADC.
2. Pasienter som har mottatt tidligere behandling med en PD-(L)-1-hemmer for enhver malignitet, inkludert tidligere stadium UC, definert som en PD-1-hemmer eller PD-L1-hemmer (inkludert, men ikke begrenset til, atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, durvalumab eller avelumab).
3. Personer som tidligere har mottatt noen tidligere behandling med et middel rettet mot en annen stimulerende eller kohemmende T-cellereseptor (inkludert, men ikke begrenset til, CD137-agonister, CTLA-4-hemmere eller OX-40-agonister).
4. Forsøkspersoner som har mottatt kreftbehandling med kjemoterapi, biologiske midler eller undersøkelsesmidler som ikke på annen måte er forbudt av eksklusjonskriterium 1-3 som ikke er fullført 4 uker før første dose av studiebehandlingen (pågående hormonell/antihormonell behandling, f.eks. for bryster) kreft, er tillatt, forutsatt at forsøkspersonen er kvalifisert i henhold til eksklusjonskriterier 14).
5. Personer med ukontrollert diabetes. Ukontrollert diabetes er definert som hemoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % eller HbA1c 7 % til
6. Personer med estimert forventet levealder
7. Personer med pågående sensorisk eller motorisk nevropati Grad 2 eller høyere.
8. Personer med pågående klinisk signifikant toksisitet assosiert med tidligere behandling (inkludert strålebehandling eller kirurgi) som ikke har gått over til ≤ grad 1 eller returnert til baseline.
9. Mottar for tiden systemisk antimikrobiell behandling for aktiv infeksjon (viral, bakteriell eller sopp) på tidspunktet for behandlingsstart. Rutinemessig antimikrobiell profylakse er tillatt.
10. Forsøkspersoner som har kjent aktiv hepatitt B (definert som HBsAg-reaktiv) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] påvist) infeksjon, testing for hepatitt B og hepatitt C er påkrevd hvis det er pålagt av landets helsemyndighet. Personer som har blitt kurativt behandlet for hepatitt C-infeksjon er tillatt dersom de har dokumentert vedvarende virologisk respons på 12 uker.
11. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Testing er ikke nødvendig med mindre det er påbudt av det lokale helsetilsynet.
12. Personer med tilstander som krever høye doser av steroider (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive medisiner er ekskludert. Inhalerte eller aktuelle steroider er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Fysiologiske erstatningsdoser av kortikosteroider er tillatt for personer med binyrebarksvikt.
13. Personer med en annen aktiv andre malignitet enn ikke-melanom hudkreft og biokjemisk residiverende prostatakreft. Personer som har fullført all nødvendig behandling og anses å ha mindre enn 30 % risiko for tilbakefall, anses ikke å ha en aktiv andre malignitet og er kvalifisert for registrering.

14. Pasienter kan ha en historie med resektabel urothelial kreft i blæren eller kontralateral øvre kanal, (inkludert neoadjuvant kjemoterapi) så lenge pasientene møter ett av følgende:

    • pT0, Tis eller T1N0 og har ingen tegn på sykdom (NED) i mer enn 2 år etter operasjon eller kjemoterapi;
    • pT2-3aN0 og NED i mer enn 3 år fra operasjon eller kjemoterapi; eller
    • >pT3b, eller N+ og NED i mer enn 5 år fra operasjon eller kjemoterapi.
    • Pasienter med samtidig HG UTUC bilateralt vil bli vurdert for protokoll fra sak til sak.
15. Personer med en dokumentert historie med en cerebral vaskulær hendelse (slag eller forbigående iskemisk angrep), ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjertesymptomer i samsvar med NYHA klasse IV innen 6 måneder før behandlingsstart (vedlegg D).
16. Personer som har fått strålebehandling innen 2 uker før behandlingsstart. Forsøkspersonen må ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten fra intervensjonen før studiebehandlingen starter. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt.
17. Personer som har gjennomgått større operasjoner innen 4 uker før behandlingsstart. Forsøkspersonen må ha kommet seg tilstrekkelig fra komplikasjoner fra intervensjonen før studiebehandlingen starter.
18. Personer med kjent alvorlig (≥ grad 3) overfølsomhet overfor ethvert hjelpestoff for enfortumab vedotin som finnes i legemiddelformuleringen av enfortumab vedotin (inkludert histidin, trehalosedihydrat og polysorbat 20). Personer med kjent alvorlig (≥ grad 3) overfølsomhet overfor alle pembrolizumab hjelpestoffer som finnes i pembrolizumabs preparater. Personer med kjent alvorlig (≥ grad 3) overfølsomhet overfor platinamidlet valgt av utrederen for studiebehandling. Personer med kjent alvorlig (≥ grad 3) overfølsomhet overfor gemcitabin.
19. Personer med aktiv keratitt eller hornhinnesår. Pasienter med overfladisk punctate keratitt er tillatt dersom lidelsen blir adekvat behandlet etter etterforskerens oppfatning.

20. Anamnese med autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).

    1. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
    2. Kort (
    3. Personer med vitiligo, psoriasis, type 1 diabetes mellitus, hypotyreose eller løst astma/atopi hos barn vil ikke bli ekskludert.
    4. Personer som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer, inhalerte steroider eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert.
    5. Personer med hypotyreose som er stabil med hormonsubstitusjon eller Sjögrens syndrom vil ikke bli ekskludert.
21. Personer med en historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv pneumonitt på screening CT-skanning av brystet. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.

22. Personer som tidligere har fått en allogen stamcelle eller solid organtransplantasjon.

    Pasienter som har fått en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før behandlingsstart. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.

    Merk: Enhver lisensiert COVID-19-vaksine (inkludert for nødbruk) i et bestemt land er tillatt i studien så lenge de er mRNA-vaksiner, adenovirale vaksiner eller inaktiverte vaksiner. Disse vaksinene vil bli behandlet på samme måte som enhver annen samtidig behandling. Undersøkelsesvaksiner (dvs. de som ikke er lisensiert eller godkjent for nødbruk) er ikke tillatt.

23. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
24. Personer med aktiv tuberkulose
25. Personer med en annen underliggende medisinsk tilstand som, etter utrederens oppfatning, ville svekke forsøkspersonens evne til å motta eller tolerere den planlagte behandlingen og oppfølgingen; alle kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene til studien.