Retención renal en el cáncer urotelial del tracto superior de alto grado

Criterios de inclusión:

1. Participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer urotelial del tracto superior de alto grado documentado histológicamente (UTUC puede diagnosticarse mediante visualización directa y biopsia, o mediante imágenes tridimensionales y citología de orina positiva) se inscribirán en este estudio.
2. Los pacientes deben rechazar la nefroureterectomía radical definitiva (RNU) o ser médicamente inelegibles para la cirugía. Para ser médicamente inelegible, los pacientes deben, en opinión del equipo clínico, tener un alto riesgo de complicaciones intra o perioperatorias que afectarían negativamente la morbilidad y la mortalidad, incluido el riesgo de ERC y ESRD.

3. Los sujetos no deben haber recibido tratamiento sistémico previo para el carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado (en otros lugares, como la vejiga, el uréter contralateral o la pelvis renal), con las siguientes excepciones:

   1. Se permiten sujetos que recibieron quimioterapia neoadyuvante con recurrencia > 12 meses desde la finalización de la terapia
   2. Se permiten sujetos que recibieron quimioterapia adyuvante después de una cistectomía con recurrencia > 12 meses desde la finalización de la terapia.
4. Los sujetos no deben tener evidencia de enfermedad metastásica o ganglios linfáticos agrandados clínicamente en la tomografía computarizada o resonancia magnética del abdomen y la pelvis y la tomografía computarizada del tórax obtenida dentro de los 28 días posteriores al registro (se requiere una biopsia negativa para los ganglios linfáticos de ≥ 1,5 cm de tamaño para confirmar la ausencia de afectación). ). Los pacientes con ganglios linfáticos ≥ 1,5 cm en los que no se considere factible una biopsia no son elegibles. Los pacientes con fosfatasa alcalina elevada o dolor óseo sospechoso también deben someterse a gammagrafías óseas iniciales para evaluar la presencia de metástasis óseas.
5. Los sujetos deben tener 18 años o más.
6. Se puede usar tejido tumoral de archivo para determinar la elegibilidad. Si la muestra de tumor de archivo adecuada no está disponible o no es evaluable, se puede realizar una nueva muestra de biopsia (consulte la Sección 7.5).
7. Los sujetos deben tener una puntuación de estado funcional ECOG de 0 o 1

8. Los sujetos deben tener una función hematológica y orgánica adecuada según lo definido por los valores de laboratorio de referencia en la Tabla 3. Se permite la transfusión de glóbulos rojos para cumplir con los criterios de elegibilidad.

   Tabla 3 - Valores de laboratorio de referencia

   Hematológico:

   RAN: ≥1500/μL Plaquetas: ≥100 000/μL Hemoglobina: ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L

   Renal:

   Depuración de creatinina (CrCl) medida o calculada (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl): ≥30 ml/min

   Hepático:

   Bilirrubina total: ≤1,5 ​​× ULN AST (SGOT) y ALT (SGPT): No es necesario ajustar la dosis inicial cuando se administra PADCEV a pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total 1 a 1,5 × ULN y AST cualquiera, o bilirrubina total ≤ LSN y AST > LSN).

   Coagulación:

   Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tromboplastina parcial activada (aPTT): ≤1,5 ​​× LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de la anticoagulación

9. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer nacida que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (por ejemplo, histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral) o que no ha completado la menopausia. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una persona mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas, fisiológicas o farmacológicas. Las mujeres en edad fértil deben cumplir las siguientes condiciones:

   • Aceptar no intentar quedar embarazada durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la dosis final del fármaco del estudio.
   • Debe tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa (sensibilidad mínima de 25 mIU/mL o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana beta [β-hCG]) dentro de 1 día antes de la administración del fármaco del estudio. Las mujeres con resultados falsos positivos y verificación documentada de estado de embarazo negativo son elegibles para participar.
   • Si es heterosexualmente activo, debe usar constantemente métodos anticonceptivos altamente efectivos, con una tasa de falla de menos del 1% (como se describe en el Apéndice L) a partir de la selección, durante todo el período de estudio y durante al menos 6 meses después de la dosis final de fármaco de estudio.
   • Las mujeres deben aceptar no amamantar ni donar óvulos a partir de la selección y durante el período de estudio, y durante al menos 6 meses después de la dosis final del fármaco del estudio.

10. Un sujeto masculino que puede engendrar hijos es cualquier persona nacida de sexo masculino que tenga testículos y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica (por ejemplo, vasectomía seguida de una prueba clínica que demuestre que el procedimiento fue efectivo). Los sujetos varones que puedan engendrar hijos, deberán reunir las siguientes condiciones:

    • No debe donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y durante al menos 6 meses después de la dosis final del fármaco del estudio. Se informará a los sujetos masculinos sobre el riesgo negativo para la función reproductiva y la fertilidad del tratamiento del estudio. Antes del tratamiento, se debe recomendar a los sujetos masculinos que busquen información sobre la preservación de la fertilidad y la crioconservación de esperma.
    • Debe usar constantemente métodos de control de la natalidad altamente efectivos, con una tasa de falla de menos del 1% (como se describe en el Apéndice L) a partir de la selección y continuar durante todo el período de estudio y durante al menos 6 meses después de la dosis final del fármaco del estudio.
    • Los sujetos masculinos con una(s) pareja(s) embarazada(s) o lactante(s) deben usar sistemáticamente una de las 2 opciones anticonceptivas para prevenir la exposición secundaria al líquido seminal (como se describe en el Apéndice L) durante el embarazo o el tiempo que la pareja esté amamantando durante el período de estudio y durante al menos 6 meses después de la dosis final del fármaco del estudio.
11. Los sujetos deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que hayan recibido previamente enfortumab vedotin u otros ADC basados ​​en MMAE.
2. Sujetos que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de PD-(L)-1 para cualquier neoplasia maligna, incluida la CU en etapa más temprana, definida como inhibidor de PD-1 o inhibidor de PD-L1 (incluidos, entre otros, atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, durvalumab o avelumab).
3. Sujetos que hayan recibido previamente cualquier tratamiento previo con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (incluidos, entre otros, agonistas de CD137, inhibidores de CTLA-4 o agonistas de OX-40).
4. Sujetos que hayan recibido tratamiento contra el cáncer con quimioterapia, productos biológicos o agentes en investigación que no estén prohibidos por los criterios de exclusión 1-3 y que no se hayan completado 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (tratamiento hormonal/antihormonal en curso, p. cáncer, está permitido, siempre que el sujeto sea elegible según los criterios de exclusión 14).
5. Sujetos con diabetes no controlada. La diabetes no controlada se define como hemoglobina A1c (HbA1c) ≥8% o HbA1c 7% a
6. Sujetos con una esperanza de vida estimada
7. Sujetos con neuropatía sensorial o motora en curso Grado 2 o superior.
8. Sujetos con toxicidad clínicamente significativa en curso asociada con un tratamiento previo (incluyendo radioterapia o cirugía) que no se resolvió a ≤ Grado 1 o volvió a la línea base.
9. Actualmente recibe tratamiento antimicrobiano sistémico para una infección activa (viral, bacteriana o fúngica) al momento de iniciar el tratamiento. Se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina.
10. Sujetos que tienen hepatitis B activa conocida (definida como reactiva al HBsAg) o virus de la hepatitis C activo conocido (definido como ARN del VHC [cualitativo] detectado), se requiere la prueba de hepatitis B y hepatitis C si así lo ordena la autoridad sanitaria del país. Los sujetos que han recibido tratamiento curativo para la infección por hepatitis C están permitidos si han documentado una respuesta virológica sostenida de 12 semanas.
11. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requieren pruebas a menos que lo ordene la autoridad sanitaria local.
12. Se excluyen los sujetos con condiciones que requieran altas dosis de esteroides (>10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores. Los esteroides inhalados o tópicos están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa. Se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides para sujetos con insuficiencia suprarrenal.
13. Sujetos con otra segunda neoplasia maligna activa que no sean cánceres de piel no melanoma y cáncer de próstata en recaída bioquímica. Los sujetos que completaron toda la terapia necesaria y se considera que tienen menos del 30 % de riesgo de recaída no se considera que tengan una segunda neoplasia maligna activa y son elegibles para la inscripción.

14. Los pacientes pueden tener antecedentes de cáncer urotelial resecable de la vejiga o del tracto superior contralateral (incluida la quimioterapia neoadyuvante) siempre que los pacientes cumplan con uno de los siguientes:

    • pT0, Tis o T1N0 y no tienen evidencia de enfermedad (NED) por más de 2 años de cirugía o quimioterapia;
    • pT2-3aN0 y NED por más de 3 años de cirugía o quimioterapia; o
    • >pT3b, o N+ y NED por más de 5 años de cirugía o quimioterapia.
    • Los pacientes con UTUC HG concomitante bilateral serán considerados para el protocolo caso por caso.
15. Sujetos con antecedentes documentados de un evento vascular cerebral (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio), angina inestable, infarto de miocardio o síntomas cardíacos consistentes con la Clase IV de la NYHA dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento (Apéndice D).
16. Sujetos que hayan recibido radioterapia en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento. El sujeto debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.
17. Sujetos que hayan recibido cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento. El sujeto debe haberse recuperado adecuadamente de las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
18. Sujetos con hipersensibilidad grave conocida (≥ Grado 3) a cualquier excipiente de enfortumab vedotina contenido en la formulación del fármaco de enfortumab vedotina (incluidos histidina, trehalosa dihidrato y polisorbato 20). Sujetos con hipersensibilidad grave conocida (≥ Grado 3) a cualquier excipiente de pembrolizumab contenido en las formulaciones farmacológicas de pembrolizumab. Sujetos con hipersensibilidad grave conocida (≥ Grado 3) al agente de platino seleccionado por el investigador para el tratamiento del estudio. Sujetos con hipersensibilidad grave conocida (≥ Grado 3) a la gemcitabina.
19. Sujetos con queratitis activa o ulceraciones corneales. Se permiten sujetos con queratitis punteada superficial si el trastorno está siendo tratado adecuadamente en opinión del investigador.

20. Antecedentes de enfermedad autoinmune que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

    1. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina, terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
    2. Breve (
    3. No se excluirán los sujetos con vitíligo, psoriasis, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo o asma/atopia infantil resuelta.
    4. No se excluirán los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides.
    5. No se excluirán sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjögren.
21. Sujetos con antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.

22. Sujetos que hayan recibido un alotrasplante previo de células madre o de órganos sólidos.

    Sujetos que hayan recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento. Se permite la administración de vacunas muertas.

    Nota: Cualquier vacuna COVID-19 autorizada (incluso para uso de emergencia) en un país en particular está permitida en el estudio siempre que sean vacunas de ARNm, vacunas adenovirales o vacunas inactivadas. Estas vacunas se tratarán como cualquier otra terapia concomitante. No se permiten las vacunas en investigación (es decir, las que no tienen licencia ni están aprobadas para uso de emergencia).

23. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
24. Sujetos con tuberculosis activa
25. Sujetos con otra afección médica subyacente que, en opinión del investigador, afectaría la capacidad del sujeto para recibir o tolerar el tratamiento y seguimiento planificados; cualquier trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que pudiera interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.