Nierretentie bij hooggradige urotheliale kanker van de bovenste tractus

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van histologisch gedocumenteerde, hoogwaardige urotheelkanker van de bovenste luchtwegen (UTUC kan worden gediagnosticeerd door directe visualisatie en biopsie, of door driedimensionale beeldvorming en positieve urinecytologie) zullen worden opgenomen in deze studie.
2. Patiënten moeten een definitieve radicale nefroureterectomie (RNU) weigeren, anders komen ze medisch niet in aanmerking voor een operatie. Om medisch niet in aanmerking te komen, moeten patiënten, naar de mening van het klinische team, een hoog risico lopen op complicaties tijdens of perioperatief die een negatieve invloed zouden hebben op de morbiditeit en mortaliteit, inclusief het risico op CKD en ESRD.

3. Proefpersonen mogen geen eerdere systemische therapie hebben gekregen voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (op andere locaties zoals de blaas of contralaterale ureter of nierbekken), met de volgende uitzonderingen:

   1. Proefpersonen die neoadjuvante chemotherapie hebben gekregen met een recidief >12 maanden na voltooiing van de therapie zijn toegestaan
   2. Proefpersonen die adjuvante chemotherapie hebben gekregen na cystectomie met een recidief >12 maanden na voltooiing van de therapie zijn toegestaan
4. Proefpersonen mogen geen bewijs hebben van gemetastaseerde ziekte of klinisch vergrote lymfeklieren op CT of MRI van de buik en het bekken en CT-borst verkregen binnen 28 dagen na registratie (een negatieve biopsie is vereist voor lymfeklieren ≥ 1,5 cm groot om gebrek aan betrokkenheid te bevestigen ). Patiënten met lymfeklieren ≥ 1,5 cm bij wie een biopsie niet haalbaar wordt geacht, komen niet in aanmerking. Patiënten met verhoogde alkalische fosfatase of verdachte botpijn moeten ook baseline botscans ondergaan om te evalueren op botmetastasen.
5. Onderwerpen moeten 18 jaar of ouder zijn.
6. Archieftumorweefsel kan worden gebruikt om in aanmerking te komen. Als er geen adequaat gearchiveerd tumormonster beschikbaar of evalueerbaar is, kan een nieuw biopsiemonster worden uitgevoerd (zie rubriek 7.5).
7. Proefpersonen moeten een ECOG Performance Status-score van 0 of 1 hebben

8. Proefpersonen moeten een adequate hematologische en orgaanfunctie hebben, zoals gedefinieerd door de basislaboratoriumwaarden in tabel 3. Transfusie van rode bloedcellen om aan de geschiktheidscriteria te voldoen, is toegestaan.

   Tabel 3 - Basislijn laboratoriumwaarden

   Hematologisch:

   ANC: ≥1500/μL Bloedplaatjes: ≥100.000/μL Hemoglobine: ≥9,0 g/dL of ≥5,6 mmol/L

   nier:

   Gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl): ≥30 ml/min

   Lever:

   Totaal bilirubine: ≤1,5 ​​× ULN ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT): Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis vereist bij toediening van PADCEV aan patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (totaal bilirubine 1 tot 1,5 × ULN en ASAT willekeurig, of totaal bilirubine ≤ ULN en ASAT >ULN).

   coagulatie:

   Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastine (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddel ligt

9. Een vrouwelijke patiënt die zwanger kan worden, is iedereen die als vrouw is geboren en menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bijvoorbeeld hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie) of de menopauze niet heeft voltooid. Menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een persoon ouder dan 45 jaar zonder andere biologische, fysiologische of farmacologische oorzaken. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten aan de volgende voorwaarden voldoen:

   • Ga akkoord om niet te proberen zwanger te worden tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • Moet een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid van 25 mIU/ml of equivalente eenheden bèta-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]) binnen 1 dag voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwelijke proefpersonen met vals-positieve resultaten en gedocumenteerde verificatie van een negatieve zwangerschapsstatus komen in aanmerking voor deelname.
   • Als heteroseksueel actief, moet consequent gebruik maken van zeer effectieve anticonceptiemethoden, met een faalpercentage van minder dan 1% (zoals beschreven in bijlage L) vanaf de screening, gedurende de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van studie medicijn.
   • Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven of eicellen te doneren vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

10. Een mannelijke proefpersoon die kinderen kan verwekken, is iedereen die als man is geboren en testikels heeft en die geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bijvoorbeeld vasectomie gevolgd door een klinische test die aantoont dat de procedure effectief was). Mannelijke proefpersonen die kinderen kunnen verwekken, moeten aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Mag geen sperma doneren vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode, en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke proefpersonen zullen worden geïnformeerd over het negatieve risico voor de voortplantingsfunctie en vruchtbaarheid van de onderzoeksbehandeling. Voorafgaand aan de behandeling moeten mannelijke proefpersonen worden geadviseerd om informatie in te winnen over behoud van vruchtbaarheid en cryoconservering van sperma.
    • Moet consequent zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, met een faalpercentage van minder dan 1% (zoals beschreven in bijlage L) vanaf de screening en doorgaan gedurende de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
    • Mannelijke proefpersonen met een zwangere of borstvoedende partner(s) moeten consequent een van de 2 anticonceptiemogelijkheden gebruiken om secundaire blootstelling aan zaadvloeistof te voorkomen (zoals beschreven in bijlage L) gedurende de zwangerschap of de tijd dat de partner borstvoeding geeft gedurende de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Proefpersonen moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen die eerder enfortumab vedotin of andere op MMAE gebaseerde ADC's hebben gekregen.
2. Proefpersonen die eerder zijn behandeld met een PD-(L)-1-remmer voor een maligniteit, inclusief UC in een vroeger stadium, gedefinieerd als een PD-1-remmer of PD-L1-remmer (inclusief, maar niet beperkt tot, atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, durvalumab of avelumab).
3. Proefpersonen die eerder een eerdere behandeling hebben ondergaan met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (inclusief maar niet beperkt tot CD137-agonisten, CTLA-4-remmers of OX-40-agonisten).
4. Proefpersonen die een antikankerbehandeling hebben ondergaan met chemotherapie, biologische geneesmiddelen of onderzoeksmiddelen die niet op andere wijze verboden zijn volgens uitsluitingscriterium 1-3 en die 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling niet is voltooid (lopende hormonale/antihormonale behandeling, bijv. kanker, is toegestaan, mits de proefpersoon in aanmerking komt volgens uitsluitingscriteria 14).
5. Proefpersonen met ongecontroleerde diabetes. Ongecontroleerde diabetes wordt gedefinieerd als hemoglobine A1c (HbA1c) ≥8% of HbA1c 7% tot
6. Proefpersonen met een geschatte levensverwachting
7. Proefpersonen met aanhoudende sensorische of motorische neuropathie Graad 2 of hoger.
8. Proefpersonen met aanhoudende klinisch significante toxiciteit geassocieerd met eerdere behandeling (inclusief radiotherapie of chirurgie) die niet is verdwenen tot ≤ Graad 1 of is teruggekeerd naar de uitgangswaarde.
9. Ondergaat momenteel een systemische antimicrobiële behandeling voor actieve infectie (viraal, bacterieel of schimmel) op het moment dat de behandeling wordt gestart. Routine antimicrobiële profylaxe is toegestaan.
10. Proefpersonen die een actieve infectie met hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-reactief) of een bekende actieve infectie met het hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] gedetecteerd) hebben gehad, testen op hepatitis B en hepatitis C is vereist indien verplicht door de gezondheidsautoriteit van het land. Proefpersonen die curatief zijn behandeld voor hepatitis C-infectie zijn toegestaan ​​als ze een aanhoudende virologische respons van 12 weken hebben gedocumenteerd.
11. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Testen is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
12. Proefpersonen met aandoeningen die hoge doses steroïden (> 10 mg / dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereisen, zijn uitgesloten. Geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte. Fysiologische vervangingsdoses van corticosteroïden zijn toegestaan ​​voor personen met bijnierinsufficiëntie.
13. Proefpersonen met een andere actieve tweede maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker en biochemisch recidiverende prostaatkanker. Proefpersonen die alle noodzakelijke therapie hebben voltooid en waarvan wordt aangenomen dat ze minder dan 30% risico op terugval hebben, worden niet geacht een actieve tweede maligniteit te hebben en komen in aanmerking voor inschrijving.

14. Patiënten kunnen een voorgeschiedenis hebben van resectabele urotheelkanker van de blaas of het contralaterale bovenste kanaal (inclusief neoadjuvante chemotherapie), zolang de patiënt aan een van de volgende voorwaarden voldoet:

    • pT0, Tis of T1N0 en geen bewijs van ziekte (NED) hebben gedurende meer dan 2 jaar na een operatie of chemotherapie;
    • pT2-3aN0 en NED gedurende meer dan 3 jaar na een operatie of chemotherapie; of
    • >pT3b, of N+ en NED gedurende meer dan 5 jaar na een operatie of chemotherapie.
    • Patiënten met gelijktijdige HG UTUC bilateraal zullen per geval in aanmerking komen voor een protocol.
15. Proefpersonen met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van een cerebrale vasculaire gebeurtenis (beroerte of voorbijgaande ischemische aanval), onstabiele angina, myocardinfarct of cardiale symptomen die overeenkomen met NYHA-klasse IV binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling (bijlage D).
16. Proefpersonen die binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling radiotherapie hebben gekregen. De proefpersoon moet voldoende hersteld zijn van de toxiciteit van de interventie voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad.
17. Proefpersonen die binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling een grote operatie hebben ondergaan. De proefpersoon moet voldoende hersteld zijn van de complicaties van de interventie voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
18. Proefpersonen met een bekende ernstige (≥ Graad 3) overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van enfortumab vedotin in de geneesmiddelformulering van enfortumab vedotin (waaronder histidine, trehalosedihydraat en polysorbaat 20). Proefpersonen met een bekende ernstige (≥ Graad 3) overgevoeligheid voor een hulpstof van pembrolizumab in de geneesmiddelformuleringen van pembrolizumab. Proefpersonen met een bekende ernstige (≥ Graad 3) overgevoeligheid voor het platinamiddel dat door de onderzoeker is geselecteerd voor onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met een bekende ernstige (≥ Graad 3) overgevoeligheid voor gemcitabine.
19. Proefpersonen met actieve keratitis of hoornvlieszweren. Proefpersonen met oppervlakkige keratitis punctata zijn toegestaan ​​als de aandoening naar het oordeel van de onderzoeker adequaat wordt behandeld.

20. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

    1. Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline, fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
    2. Kort (
    3. Proefpersonen met vitiligo, psoriasis, diabetes mellitus type 1, hypothyreoïdie of verdwenen astma/atopie bij kinderen worden niet uitgesloten.
    4. Onderwerpen die intermitterend gebruik van bronchusverwijders, geïnhaleerde steroïden of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten.
    5. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel is met hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten.
21. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of tekenen van actieve pneumonitis bij screening op CT-thorax. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.

22. Proefpersonen die eerder een allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie hebben ondergaan.

    Proefpersonen die binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin hebben gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.

    Opmerking: elk gelicentieerd COVID-19-vaccin (inclusief voor gebruik in noodgevallen) in een bepaald land is toegestaan ​​in het onderzoek, zolang het mRNA-vaccins, adenovirale vaccins of geïnactiveerde vaccins zijn. Deze vaccins zullen op dezelfde manier worden behandeld als elke andere gelijktijdige therapie. Onderzoeksvaccins (d.w.z. vaccins zonder vergunning of goedkeuring voor gebruik in noodgevallen) zijn niet toegestaan.

23. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
24. Proefpersonen met actieve tuberculose
25. Proefpersonen met een andere onderliggende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om de geplande behandeling en follow-up te ontvangen of te verdragen zou aantasten; alle bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.