Nierenretention bei hochgradigem Urothelkarzinom der oberen Harnwege

Einschlusskriterien:

1. Männliche/weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines histologisch dokumentierten, hochgradigen Urothelkarzinoms der oberen Harnwege haben (UTUC kann durch direkte Visualisierung und Biopsie oder durch dreidimensionale Bildgebung diagnostiziert werden und positive Urinzytologie) werden in diese Studie aufgenommen.
2. Die Patienten müssen eine endgültige radikale Nephroureterektomie (RNU) ablehnen oder medizinisch nicht für eine Operation in Frage kommen. Um medizinisch nicht in Frage zu kommen, müssen Patienten nach Ansicht des klinischen Teams ein hohes Risiko für intra- oder perioperative Komplikationen aufweisen, die sich nachteilig auf Morbidität und Mortalität auswirken würden, einschließlich des Risikos von CKD und ESRD.

3. Die Probanden dürfen keine vorherige systemische Therapie für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom (an anderen Stellen wie der Blase oder dem kontralateralen Harnleiter oder Nierenbecken) erhalten haben, mit den folgenden Ausnahmen:

   1. Probanden, die eine neoadjuvante Chemotherapie mit einem Rezidiv > 12 Monate nach Abschluss der Therapie erhalten haben, sind zugelassen
   2. Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie nach einer Zystektomie mit einem Rezidiv > 12 Monate nach Abschluss der Therapie erhalten haben, sind erlaubt
4. Die Probanden dürfen innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung keine Hinweise auf eine metastasierte Erkrankung oder klinisch vergrößerte Lymphknoten auf CT oder MRT des Abdomens und des Beckens und des CT-Brustkorbs haben (eine negative Biopsie ist für Lymphknoten mit einer Größe von ≥ 1,5 cm erforderlich, um das Fehlen einer Beteiligung zu bestätigen ). Patienten mit Lymphknoten ≥ 1,5 cm, bei denen eine Biopsie als nicht durchführbar erachtet wird, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit erhöhter alkalischer Phosphatase oder verdächtigen Knochenschmerzen sollten sich ebenfalls Basis-Knochenscans unterziehen, um Knochenmetastasen zu untersuchen.
5. Die Probanden müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
6. Archiviertes Tumorgewebe kann für die Förderfähigkeit verwendet werden. Wenn keine adäquate archivierte Tumorprobe verfügbar oder auswertbar ist, kann eine neue Biopsieprobe entnommen werden (siehe Abschnitt 7.5).
7. Die Probanden müssen einen ECOG-Leistungsstatus-Score von 0 oder 1 haben

8. Die Probanden müssen über eine angemessene hämatologische und Organfunktion verfügen, wie durch die Ausgangslaborwerte in Tabelle 3 definiert. Die Transfusion von roten Blutkörperchen zur Erfüllung der Eignungskriterien ist zulässig.

   Tabelle 3 – Baseline-Laborwerte

   Hämatologisch:

   ANC: ≥1500/μl Thrombozyten: ≥100.000/μl Hämoglobin: ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/l

   Nieren:

   Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden): ≥ 30 ml/min

   Leber:

   Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 × ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT): Bei Verabreichung von PADCEV an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (Gesamtbilirubin 1 bis 1,5 × ULN und AST beliebig oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST >ULN).

   Gerinnung:

   International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktiviertes partielles Thromboplastin (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung der Antikoagulation liegen

9. Eine weibliche Person im gebärfähigen Alter ist jede Frau, die als Frau geboren wurde und Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (z. B. Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie) oder die Menopause noch nicht abgeschlossen hat. Die Menopause ist klinisch definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Person über 45 Jahren ohne andere biologische, physiologische oder pharmakologische Ursachen. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen die folgenden Bedingungen erfüllen:

   • Stimmen Sie zu, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht zu versuchen, schwanger zu werden.
   • Muss innerhalb von 1 Tag vor der Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit von 25 mIU / ml oder äquivalente Einheiten von Beta-Human-Choriongonadotropin [β-hCG]) haben. Teilnahmeberechtigt sind weibliche Probanden mit falsch positiven Ergebnissen und dokumentiertem Nachweis eines negativen Schwangerschaftsstatus.
   • Wenn Sie heterosexuell aktiv sind, müssen Sie ab dem Screening, während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis konsequent hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung mit einer Versagensrate von weniger als 1 % (wie in Anhang L beschrieben) anwenden Medikament studieren.
   • Weibliche Probanden müssen zustimmen, ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht zu stillen oder Eizellen zu spenden.

10. Ein männliches Subjekt, das Kinder zeugen kann, ist jeder, der als Mann geboren wurde, Hoden hat und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (z. B. Vasektomie, gefolgt von einem klinischen Test, der beweist, dass das Verfahren wirksam war). Männliche Probanden, die Kinder zeugen können, müssen die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Darf ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums sowie mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma spenden. Männliche Probanden werden über das negative Risiko für die Fortpflanzungsfunktion und Fertilität durch die Studienbehandlung informiert. Vor der Behandlung sollten männliche Probanden angewiesen werden, sich über Fertilitätserhaltung und Kryokonservierung von Spermien zu informieren.
    • Muss konsequent hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung mit einer Ausfallrate von weniger als 1% (wie in Anhang L beschrieben) ab dem Screening anwenden und während des gesamten Studienzeitraums und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortsetzen.
    • Männliche Probanden mit schwangeren oder stillenden Partner(n) müssen während der gesamten Studiendauer und für die Dauer der Schwangerschaft oder während der Zeit, in der die Partnerin stillt, konsequent eine von 2 Verhütungsoptionen anwenden, um eine sekundäre Exposition gegenüber Samenflüssigkeit (wie in Anhang L beschrieben) zu verhindern mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
11. Die Probanden müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor Enfortumab Vedotin oder andere MMAE-basierte ADCs erhalten haben.
2. Probanden, die eine vorherige Behandlung mit einem PD-(L)-1-Inhibitor für eine bösartige Erkrankung erhalten haben, einschließlich CU im Frühstadium, definiert als PD-1-Inhibitor oder PD-L1-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Atezolizumab, Pembrolizumab, Nivolumab, Durvalumab oder Avelumab).
3. Personen, die zuvor eine vorherige Behandlung mit einem Wirkstoff erhalten haben, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (einschließlich, aber nicht beschränkt auf CD137-Agonisten, CTLA-4-Inhibitoren oder OX-40-Agonisten).
4. Patienten, die eine Krebsbehandlung mit Chemotherapie, Biologika oder Prüfsubstanzen erhalten haben, die nicht anderweitig durch Ausschlusskriterium 1-3 verboten ist und die nicht 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen wurde (laufende hormonelle/antihormonelle Behandlung, z Krebs, ist erlaubt, vorausgesetzt, dass der Proband gemäß den Ausschlusskriterien 14) in Frage kommt.
5. Personen mit unkontrolliertem Diabetes. Unkontrollierter Diabetes ist definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % oder HbA1c 7 % bis
6. Probanden mit einer geschätzten Lebenserwartung
7. Patienten mit anhaltender sensorischer oder motorischer Neuropathie Grad 2 oder höher.
8. Patienten mit anhaltender klinisch signifikanter Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung (einschließlich Strahlentherapie oder Operation), die nicht auf ≤ Grad 1 abgeklungen ist oder zum Ausgangswert zurückgekehrt ist.
9. Gegenwärtig systemische antimikrobielle Behandlung wegen aktiver Infektion (viral, bakteriell oder Pilz) zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns. Eine routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe ist zulässig.
10. Bei Probanden mit bekannter aktiver Hepatitis-B- (definiert als HBsAg-reaktiv) oder bekanntermaßen aktiver Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) ist ein Test auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, wenn dies von der Gesundheitsbehörde des Landes vorgeschrieben ist. Probanden, die wegen einer Hepatitis-C-Infektion kurativ behandelt wurden, sind zugelassen, wenn sie ein anhaltendes virologisches Ansprechen von 12 Wochen dokumentiert haben.
11. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Tests sind nicht erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
12. Patienten mit Erkrankungen, die hohe Steroiddosen (>10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder andere immunsuppressive Medikamente erfordern, sind ausgeschlossen. Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Physiologische Ersatzdosen von Kortikosteroiden sind bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz erlaubt.
13. Probanden mit einer anderen aktiven zweiten Malignität als Nicht-Melanom-Hautkrebs und biochemischem rezidiviertem Prostatakrebs. Patienten, die alle erforderlichen Therapien abgeschlossen haben und bei denen ein Rückfallrisiko von weniger als 30 % angenommen wird, gelten nicht als Patienten mit einer aktiven zweiten Malignität und kommen für die Aufnahme in die Studie in Frage.

14. Patienten können eine Vorgeschichte von resezierbarem Urothelkrebs der Blase oder des kontralateralen oberen Harntrakts haben (einschließlich neoadjuvanter Chemotherapie), solange die Patienten eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

    • pT0, Tis oder T1N0 und keine Krankheitsanzeichen (NED) seit mehr als 2 Jahren nach Operation oder Chemotherapie;
    • pT2-3aN0 und NED seit mehr als 3 Jahren nach Operation oder Chemotherapie; oder
    • >pT3b oder N+ und NED seit mehr als 5 Jahren nach Operation oder Chemotherapie.
    • Patienten mit gleichzeitiger bilateraler HG UTUC werden von Fall zu Fall für ein Protokoll in Betracht gezogen.
15. Patienten mit einer dokumentierten Vorgeschichte eines zerebralen vaskulären Ereignisses (Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke), instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Herzsymptomen gemäß NYHA-Klasse IV innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung (Anhang D).
16. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn eine Strahlentherapie erhalten haben. Der Proband muss sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität der Intervention erholt haben. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
17. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn einer größeren Operation unterzogen haben. Der Proband muss sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
18. Patienten mit bekannter schwerer (≥ Grad 3) Überempfindlichkeit gegen einen beliebigen Hilfsstoff von Enfortumab Vedotin, der in der Arzneimittelformulierung von Enfortumab Vedotin enthalten ist (einschließlich Histidin, Trehalose-Dihydrat und Polysorbat 20). Patienten mit bekannter schwerer (≥ Grad 3) Überempfindlichkeit gegen einen der Pembrolizumab-Hilfsstoffe, die in den Arzneimittelformulierungen von Pembrolizumab enthalten sind. Patienten mit bekannter schwerer (≥ Grad 3) Überempfindlichkeit gegenüber dem vom Prüfarzt für die Studienbehandlung ausgewählten platinhaltigen Wirkstoff. Patienten mit bekannter schwerer (≥ Grad 3) Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin.
19. Patienten mit aktiver Keratitis oder Hornhautgeschwüren. Probanden mit oberflächlicher punktueller Keratitis sind zugelassen, wenn die Erkrankung nach Meinung des Prüfarztes angemessen behandelt wird.

20. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten).

    1. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin, physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
    2. Knapp (
    3. Patienten mit Vitiligo, Psoriasis, Typ-1-Diabetes mellitus, Hypothyreose oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter werden nicht ausgeschlossen.
    4. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, werden nicht ausgeschlossen.
    5. Patienten mit Hypothyreose, die durch Hormonersatz oder Sjögren-Syndrom stabil ist, werden nicht ausgeschlossen.
21. Patienten mit einer Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.

22. Probanden, die zuvor eine allogene Stammzellen- oder solide Organtransplantation erhalten haben.

    Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Behandlung einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.

    Hinweis: Jeder in einem bestimmten Land zugelassene COVID-19-Impfstoff (auch für den Notfall) ist in der Studie zugelassen, solange es sich um mRNA-Impfstoffe, adenovirale Impfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe handelt. Diese Impfstoffe werden wie jede andere Begleittherapie behandelt. Prüfimpfstoffe (d. h. solche, die nicht für den Notfall zugelassen oder zugelassen sind) sind nicht erlaubt.

23. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
24. Personen mit aktiver Tuberkulose
25. Probanden mit einer anderen zugrunde liegenden Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, die geplante Behandlung und Nachsorge zu erhalten oder zu tolerieren; alle bekannten psychiatrischen oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.