Почечная ретенция при уротелиальном раке верхних путей высокой степени злокачественности

Критерии включения:

1. Участники мужского/женского пола в возрасте не моложе 18 лет на день подписания информированного согласия с гистологически подтвержденным диагнозом гистологически подтвержденного уротелиального рака верхних мочевых путей высокой степени (UTUC может быть диагностирован с помощью прямой визуализации и биопсии или с помощью трехмерной визуализации) и положительная цитология мочи) будут включены в это исследование.
2. Пациенты должны отказаться от окончательной радикальной нефроуретерэктомии (РНУ) или иметь противопоказания к хирургическому вмешательству по медицинским показаниям. Чтобы быть непригодными по медицинским показаниям, пациенты должны, по мнению клинической бригады, иметь высокий риск осложнений во время или после операции, которые могут неблагоприятно повлиять на заболеваемость и смертность, включая риск ХБП и тХПН.

3. Субъекты не должны получать предшествующую системную терапию местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы (в других местах, таких как мочевой пузырь или контралатеральный мочеточник или почечная лоханка) со следующими исключениями:

   1. Субъекты, получившие неоадъювантную химиотерапию с рецидивом > 12 месяцев после завершения терапии, допускаются.
   2. Субъекты, получившие адъювантную химиотерапию после цистэктомии с рецидивом > 12 месяцев после завершения терапии, допускаются.
4. У субъектов не должно быть признаков метастатического заболевания или клинически увеличенных лимфатических узлов на КТ или МРТ брюшной полости и таза и КТ грудной клетки, полученных в течение 28 дней после регистрации (отрицательный результат биопсии требуется для лимфатических узлов размером ≥ 1,5 см, чтобы подтвердить отсутствие поражения). ). Пациенты с лимфатическими узлами ≥ 1,5 см, у которых биопсия считается невыполнимой, не подходят. Пациентам с повышенной щелочной фосфатазой или подозрением на боль в костях также следует пройти базовое сканирование костей для оценки метастазов в костях.
5. Субъекты должны быть старше 18 лет.
6. Архивная опухолевая ткань может быть использована для соответствия требованиям. Если адекватный архивный образец опухоли недоступен или не поддается оценке, может быть выполнен новый образец биопсии (см. Раздел 7.5).
7. Субъекты должны иметь оценку ECOG Performance Status 0 или 1.

8. Субъекты должны иметь адекватные гематологические и органные функции, как определено базовыми лабораторными показателями в таблице 3. Допускается переливание эритроцитов для соответствия критериям приемлемости.

   Таблица 3. Базовые лабораторные значения

   Гематологические:

   ANC: ≥1500/мкл Тромбоциты: ≥100 000/мкл Гемоглобин: ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л

   Почечная:

   Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl): ≥30 мл/мин.

   Печеночный:

   Общий билирубин: ≤1,5×ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT): Коррекция начальной дозы не требуется при назначении PADCEV пациентам с легкой печеночной недостаточностью (общий билирубин от 1 до 1,5×ВГН и АСТ любой или общий билирубин ≤ ВГН и АСТ >ВГН).

   Коагуляция:

   Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированный частичный тромбопластин (аЧТВ): ≤1,5 ​​× ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов

9. Субъектом детородного возраста является женщина, рожденная женщиной, у которой наступило менархе и которая не подвергалась хирургической стерилизации (например, гистерэктомии, двусторонней сальпингэктомии, двусторонней овариэктомии) или не достигшая менопаузы. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщин старше 45 лет при отсутствии других биологических, физиологических или фармакологических причин. Субъекты женского пола детородного возраста должны соответствовать следующим условиям:

   • Согласитесь не пытаться забеременеть во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
   • Должен быть отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность (минимальная чувствительность 25 мМЕ / мл или эквивалентных единиц бета-хорионического гонадотропина человека [β-ХГЧ]) в течение 1 дня до введения исследуемого препарата. Субъекты женского пола с ложноположительными результатами и документально подтвержденным отрицательным статусом беременности имеют право на участие.
   • Если вы ведете гетеросексуальную жизнь, должны постоянно использовать высокоэффективные методы контроля рождаемости с частотой неудач менее 1% (как описано в Приложении L), начиная с скрининга, в течение всего периода исследования и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы. изучить препарат.
   • Субъекты женского пола должны согласиться не кормить грудью или не сдавать яйцеклетки, начиная с скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

10. Субъект мужского пола, который может быть отцом детей, — это любой рожденный мужчиной мужчина, у которого есть яички и который не подвергался хирургической стерилизации (например, вазэктомии с последующим клиническим испытанием, доказывающим эффективность процедуры). Субъекты мужского пола, которые могут стать отцами детей, должны соответствовать следующим условиям:

    • Не должны сдавать сперму, начиная с скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты мужского пола будут проинформированы о негативном риске для репродуктивной функции и фертильности в результате исследуемого лечения. Перед лечением субъектам мужского пола следует рекомендовать получить информацию о сохранении фертильности и криоконсервации спермы.
    • Необходимо постоянно использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью с частотой неудач менее 1% (как описано в Приложении L), начиная со скрининга и продолжая в течение всего периода исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
    • Субъекты мужского пола, имеющие беременных или кормящих грудью партнеров, должны постоянно использовать один из 2 вариантов контрацепции для предотвращения вторичного контакта с семенной жидкостью (как описано в Приложении L) в течение всей беременности или во время грудного вскармливания партнера на протяжении всего периода исследования и в течение по крайней мере через 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
11. Субъекты должны предоставить письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Субъекты, которые ранее получали энфортумаб ведотин или другие ADC на основе MMAE.
2. Субъекты, ранее получавшие лечение ингибитором PD-(L)-1 по поводу любого злокачественного новообразования, включая раннюю стадию ЯК, определяемого как ингибитор PD-1 или ингибитор PD-L1 (включая, помимо прочего, атезолизумаб, пембролизумаб, ниволумаб, дурвалумаб или авелумаб).
3. Субъекты, которые ранее получали какое-либо предшествующее лечение агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий рецептор Т-клеток (включая, помимо прочего, агонисты CD137, ингибиторы CTLA-4 или агонисты OX-40).
4. Субъекты, которые получали противораковое лечение химиотерапией, биологическими препаратами или исследуемыми агентами, не запрещенными иным образом критерием исключения 1-3, которое не было завершено за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения (продолжающееся гормональное/антигормональное лечение, например, для молочной железы). рак, допускается при условии, что субъект соответствует критериям исключения 14).
5. Субъекты с неконтролируемым диабетом. Неконтролируемый диабет определяется как гемоглобин A1c (HbA1c) ≥8% или HbA1c от 7% до
6. Субъекты с предполагаемой продолжительностью жизни
7. Субъекты с продолжающейся сенсорной или моторной невропатией 2 степени или выше.
8. Субъекты с продолжающейся клинически значимой токсичностью, связанной с предшествующим лечением (включая лучевую терапию или хирургическое вмешательство), которая не разрешилась до ≤ степени 1 или не вернулась к исходному уровню.
9. В настоящее время получает системную противомикробную терапию по поводу активной инфекции (вирусной, бактериальной или грибковой) на момент начала лечения. Разрешена рутинная антимикробная профилактика.
10. Субъектам с известным активным гепатитом В (определяется как реактивный HBsAg) или известным активным вирусом гепатита С (определяется как выявленная РНК ВГС [качественно]) требуется тестирование на гепатит В и гепатит С, если это предписано органами здравоохранения страны. Субъекты, прошедшие радикальное лечение от инфекции гепатита С, допускаются, если у них задокументирован устойчивый вирусологический ответ в течение 12 недель.
11. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
12. Субъекты с состояниями, требующими высоких доз стероидов (> 10 мг/день преднизолона или его эквивалента) или других иммунодепрессантов, исключаются. Ингаляционные или местные стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания. Физиологическая заместительная доза кортикостероидов разрешена для пациентов с надпочечниковой недостаточностью.
13. Субъекты с другим активным вторым злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи и биохимического рецидива рака предстательной железы. Субъекты, которые завершили всю необходимую терапию и риск рецидива которых считается менее 30%, не считаются имеющими активное второе злокачественное новообразование и имеют право на регистрацию.

14. Пациенты могут иметь в анамнезе операбельный уротелиальный рак мочевого пузыря или контралатерального верхнего отдела мочевого пузыря (включая неоадъювантную химиотерапию), если пациенты отвечают одному из следующих условий:

    • pT0, Tis или T1N0 и отсутствие признаков заболевания (NED) в течение более 2 лет после операции или химиотерапии;
    • pT2-3aN0 и НЭД более 3 лет после операции или химиотерапии; или же
    • >pT3b или N+ и NED в течение более 5 лет после операции или химиотерапии.
    • Пациенты с сопутствующим HG UTUC на двусторонней основе будут рассматриваться для протокола в каждом конкретном случае.
15. Субъекты с задокументированным анамнезом церебральных сосудистых событий (инсульт или транзиторная ишемическая атака), нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда или сердечными симптомами, соответствующими классу IV по NYHA, в течение 6 месяцев до начала лечения (Приложение D).
16. Субъекты, получившие лучевую терапию в течение 2 недель до начала лечения. Субъект должен адекватно оправиться от токсичности, вызванной вмешательством, до начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.
17. Субъекты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель до начала лечения. Субъект должен адекватно оправиться от осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
18. Субъекты с известной тяжелой (≥ степени 3) гиперчувствительностью к любому вспомогательному веществу энфортумаба ведотина, содержащемуся в лекарственной форме энфортумаба ведотина (включая гистидин, дигидрат трегалозы и полисорбат 20). Субъекты с известной тяжелой гиперчувствительностью (≥ 3 степени) к любому вспомогательному веществу пембролизумаба, содержащемуся в лекарственных формах пембролизумаба. Субъекты с известной тяжелой гиперчувствительностью (≥ 3 степени) к агенту платины, выбранные исследователем для исследуемого лечения. Субъекты с известной тяжелой (≥ степени 3) гиперчувствительностью к гемцитабину.
19. Субъекты с активным кератитом или изъязвлением роговицы. Субъекты с поверхностным точечным кератитом допускаются, если, по мнению исследователя, это заболевание адекватно лечится.

20. Наличие в анамнезе аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

    1. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин, физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
    2. Краткий (
    3. Субъекты с витилиго, псориазом, сахарным диабетом 1 типа, гипотиреозом или разрешенной детской астмой/атопией не будут исключены.
    4. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров, ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов, не будут исключены.
    5. Субъекты со стабильным гипотиреозом при заместительной гормональной терапии или синдромом Шегрена не будут исключены.
21. Субъекты с идиопатическим легочным фиброзом, организующейся пневмонией, медикаментозным пневмонитом, идиопатическим пневмонитом или признаками активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.

22. Субъекты, которые ранее получили трансплантацию аллогенных стволовых клеток или паренхиматозных органов.

    Субъекты, получившие живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до начала лечения. Допускается введение убитых вакцин.

    Примечание. Любая лицензированная вакцина против COVID-19 (в том числе для использования в экстренных случаях) в конкретной стране разрешена к участию в исследовании, если она представляет собой мРНК-вакцину, аденовирусную вакцину или инактивированную вакцину. Эти вакцины будут лечиться так же, как и любая другая сопутствующая терапия. Исследовательские вакцины (т. е. те, которые не лицензированы или не одобрены для экстренного использования) не допускаются.

23. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
24. Субъекты с активным туберкулезом
25. Субъекты с другим основным заболеванием, которое, по мнению исследователя, ухудшит способность субъекта получать или переносить запланированное лечение и последующее наблюдение; любые известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.