Munuaisretentio korkea-asteen ylemmän kanavan virtsaputken syövässä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies/nainen osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä ja histologisesti vahvistetun histologisesti dokumentoidun, korkea-asteisen yläkanavan uroteelisyövän diagnoosin (UTUC voidaan diagnosoida suoralla visualisoinnilla ja biopsialla tai 3-ulotteisella kuvantamisella ja positiivinen virtsan sytologia) otetaan mukaan tähän tutkimukseen.
2. Potilaiden tulee kieltäytyä lopullisesta radikaalista nephroureterectomiasta (RNU) tai olla lääketieteellisesti kelpaamattomia leikkaukseen. Kliinisen tiimin näkemyksen mukaan potilailla on oltava suuri riski saada komplikaatioita leikkauksensisäisissä tai perioperatiivisissa komplikaatioissa, jotka vaikuttaisivat haitallisesti sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, mukaan lukien CKD:n ja ESRD:n riski.

3. Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet systeemistä hoitoa paikallisesti edenneen tai metastaattisen uroteelisyövän vuoksi (muissa paikoissa, kuten virtsarakossa tai vastakkaisessa virtsanjohtimessa tai munuaislantiossa) seuraavin poikkeuksin:

   1. Potilaat, jotka ovat saaneet neoadjuvanttikemoterapiaa, jonka uusiutuminen yli 12 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä, ovat sallittuja
   2. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet adjuvanttia kemoterapiaa kystektomian jälkeen, kun uusiutuminen yli 12 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä, ovat sallittuja
4. Koehenkilöillä ei saa olla merkkejä etäpesäkkeestä tai kliinisesti suurentuneista imusolmukkeista vatsan, lantion ja rintakehän CT- tai MRI-tutkimuksessa 28 päivän kuluessa rekisteröinnistä (≥ 1,5 cm:n kokoisista imusolmukkeista vaaditaan negatiivinen biopsia, jotta varmistetaan, että imusolmukkeet eivät ole osallisena ). Potilaat, joiden imusolmukkeet ovat ≥ 1,5 cm ja joille biopsian ottamista ei pidetä mahdollista, eivät ole kelvollisia. Potilaille, joilla on kohonnut alkalinen fosfataasi tai epäilyttävää luukipua, on myös tehtävä luustokuvaukset luumetastaasien arvioimiseksi.
5. Tutkittavien tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
6. Arkistoitua kasvainkudosta voidaan käyttää kelpoisuuden arvioimiseksi. Jos riittävää arkistoitua kasvainnäytettä ei ole saatavilla tai se ei ole arvioitavissa, voidaan ottaa uusi koepalanäyte (katso kohta 7.5).
7. Koehenkilöiden ECOG-suorituskyvyn pistemäärän on oltava 0 tai 1

8. Koehenkilöillä on oltava riittävä hematologinen ja elinten toiminta taulukon 3 laboratorioarvojen perusteella. Punaisten verisolujen siirto kelpoisuuskriteerien täyttämiseksi on sallittua.

   Taulukko 3 - Perustason laboratorioarvot

   Hematologinen:

   ANC: ≥1500/μl Verihiutaleet: ≥100 000/μL Hemoglobiini: ≥9,0 g/dl tai ≥5,6 mmol/l

   Munuaiset:

   Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta): ≥30 ml/min

   Maksa:

   Kokonaisbilirubiini: ≤1,5 ​​× ULN AST (SGOT) ja ALT (SGPT): Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa, kun PADCEV:tä annetaan potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini 1–1,5 × ULN ja ASAT mikä tahansa tai kokonaisbilirubiini ≤ ULN ja AST >ULN).

   Koagulaatio:

   Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) Aktivoitu osittainen tromboplastiini (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulantin käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella

9. Hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen kohde on jokainen nainen, joka on syntynyt naisena, jolla on kuukautiset ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (esim. kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto) tai jolla ei ole vaihdevuodet päättynyt. Vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla henkilöllä ilman muita biologisia, fysiologisia tai farmakologisia syitä. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden on täytettävä seuraavat ehdot:

   • Sovi, ettet yritä tulla raskaaksi tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.
   • On oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti (minimiherkkyys 25 mIU/ml tai vastaava yksikkö beeta-ihmisen koriongonadotropiinia [β-hCG]) 1 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista. Naispuoliset koehenkilöt, joiden tulokset ovat vääriä positiivisia ja joilla on dokumentoitu negatiivinen raskaustila, voivat osallistua.
   • Jos olet heteroseksuaalisesti aktiivinen, hänen on jatkuvasti käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % (kuten liite L) alkaen seulonnasta, koko tutkimusjakson ajan ja vähintään 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. tutkia lääkettä.
   • Naispuolisten koehenkilöiden on suostuttava olemaan imettämättä tai luovuttamatta munasoluja seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan ja vähintään 6 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.

10. Miespuolinen koehenkilö, joka voi synnyttää lapsia, on jokainen mieheksi syntynyt, jolla on kivekset ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (esim. vasektomiaa, jota seuraa kliininen testi, joka osoittaa toimenpiteen tehokkuuden). Miesten, jotka voivat saada lapsia, on täytettävä seuraavat ehdot:

    • Ei saa luovuttaa siittiöitä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan eikä vähintään 6 kuukautta tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen. Miespuolisille koehenkilöille tiedotetaan tutkimushoidon negatiivisesta riskistä lisääntymistoiminnalle ja hedelmällisyydelle. Ennen hoitoa miehiä tulee neuvoa hakemaan tietoa hedelmällisyyden säilyttämisestä ja siittiöiden kryokonservaatiosta.
    • On käytettävä johdonmukaisesti erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % (kuten on kuvattu liitteessä L) alkaen seulonnasta ja jatkettava koko tutkimusjakson ajan ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
    • Miespuolisten koehenkilöiden, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, on jatkuvasti käytettävä yhtä kahdesta ehkäisyvaihtoehdosta estääkseen toissijaisen altistuksen siemennesteelle (kuten liite L) raskauden ajan tai kumppanin imettämisen ajan koko tutkimusjakson ajan ja vähintään 6 kuukautta tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.
11. Tutkittavien on annettava kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet enfortumabivedotiinia tai muita MMAE-pohjaisia ​​ADC:itä.
2. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa PD-(L)-1:n estäjillä minkä tahansa pahanlaatuisen kasvaimen, mukaan lukien aikaisemman vaiheen UC, hoitoon, joka määritellään PD-1-estäjäksi tai PD-L1-estäjäksi (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, atetsolitsumabi, pembrolitsumabi, nivolumabi, durvalumabi tai avelumabi).
3. Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet mitä tahansa aiempaa hoitoa aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, CD137-agonistit, CTLA-4-estäjät tai OX-40-agonistit).
4. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet syöpähoitoa kemoterapialla, biologisilla aineilla tai tutkimusaineilla, joita ei ole muuten kielletty poissulkemiskriteerillä 1-3 ja jota ei ole suoritettu 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (menevä hormonaalinen/antihormonaalinen hoito, esim. rintojen hoitoon). syöpä, on sallittu, edellyttäen että tutkittava on kelvollinen poissulkemiskriteerien 14 mukaisesti).
5. Koehenkilöt, joilla on hallitsematon diabetes. Hallitsematon diabetes määritellään hemoglobiini A1c:ksi (HbA1c) ≥8 % tai HbA1c:ksi 7 %.
6. Kohteet, joilla on arvioitu elinajanodote
7. Potilaat, joilla on aste 2 tai korkeampi sensorinen tai motorinen neuropatia.
8. Potilaat, joilla on jatkuvaa kliinisesti merkittävää toksisuutta, joka liittyy aikaisempaan hoitoon (mukaan lukien sädehoito tai leikkaus), joka ei ole parantunut ≤ asteeseen 1 tai palannut lähtötasolle.
9. Saat tällä hetkellä systeemistä antimikrobista hoitoa aktiiviseen infektioon (virus-, bakteeri- tai sieni-infektio) hoidon aloitushetkellä. Rutiini antimikrobinen profylaksi on sallittu.
10. Potilailta, joilla on tiedetty aktiivinen hepatiitti B (määritelty HBsAg-reaktiiviseksi) tai aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] havaittu) infektio, hepatiitti B- ja hepatiitti C -testaus vaaditaan, jos maan terveysviranomainen niin vaatii. Potilaat, joita on hoidettu parantavasti hepatiitti C -infektiosta, ovat sallittuja, jos heillä on dokumentoitu 12 viikon kestävä virologinen vaste.
11. Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. Testausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
12. Potilaat, joiden sairaudet vaativat suuria steroidiannoksia (> 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä, eivät kuulu tähän. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Kortikosteroidien fysiologiset korvaavat annokset ovat sallittuja henkilöille, joilla on lisämunuaisen vajaatoiminta.
13. Koehenkilöt, joilla on toinen aktiivinen toinen pahanlaatuinen syöpä kuin ei-melanooma-ihosyöpä ja biokemiallinen uusiutunut eturauhassyöpä. Koehenkilöillä, jotka ovat suorittaneet kaiken tarvittavan hoidon ja joiden katsotaan olevan alle 30 %:n uusiutumisen riski, ei katsota olevan aktiivista toista pahanlaatuista kasvainta, ja he ovat oikeutettuja mukaan.

14. Potilailla voi olla anamneesissa resekoitavissa oleva virtsarakon tai kontralateraalisen yläkanavan uroteelisyöpä (mukaan lukien neoadjuvanttikemoterapia), kunhan potilaat täyttävät jonkin seuraavista:

    • pT0, Tis tai T1N0 ja heillä ei ole merkkejä sairaudesta (NED) yli 2 vuoteen leikkauksen tai kemoterapian jälkeen;
    • pT2-3aN0 ja NED yli 3 vuoden ajan leikkauksesta tai kemoterapiasta; tai
    • >pT3b tai N+ ja NED yli 5 vuoden ajan leikkauksesta tai kemoterapiasta.
    • Potilaille, joilla on samanaikainen HG UTUC kahdenvälisesti, harkitaan protokollaa tapauskohtaisesti.
15. Potilaat, joilla on dokumentoitu aivojen verisuonitapahtuma (aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus), epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai NYHA-luokan IV mukaisia ​​sydänoireita 6 kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista (liite D).
16. Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista. Koehenkilön on oltava toipunut riittävästi toimenpiteen aiheuttamasta toksisuudesta ennen tutkimushoidon aloittamista. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta.
17. Koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista. Tutkittavan on täytynyt toipua riittävästi intervention aiheuttamista komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.
18. Potilaat, joiden tiedetään olevan vaikea (≥ asteen 3) yliherkkyys jollekin enfortumabivedotiinin sisältämälle apuaineelle (mukaan lukien histidiini, trehaloosidihydraatti ja polysorbaatti 20). Potilaat, joiden tiedetään olevan vaikea (≥ asteen 3) yliherkkyys jollekin pembrolitsumabin apuaineelle, joka on pembrolitsumabin lääkevalmisteissa. Potilaat, joilla tiedetään olevan vakava (≥ asteen 3) yliherkkyys tutkijan tutkimushoitoa varten valitsemalle platinaaineelle. Potilaat, joiden tiedetään olevan vaikea (≥ asteen 3) yliherkkyys gemsitabiinille.
19. Potilaat, joilla on aktiivinen keratiitti tai sarveiskalvon haavaumat. Koehenkilöt, joilla on pinnallinen pisteinen keratiitti, ovat sallittuja, jos häiriötä hoidetaan tutkijan mielestä riittävästi.

20. Aiempi autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö).

    1. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini, lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
    2. Lyhyt (
    3. Potilaita, joilla on vitiligo, psoriasis, tyypin 1 diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta tai parantunut lapsuuden astma/atopia, ei suljeta pois.
    4. Potilaita, jotka tarvitsevat keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden, inhaloitavien steroidien tai paikallisten steroidi-injektioiden ajoittain käyttöä, ei suljeta pois.
    5. Potilaita, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidolla tai Sjögrenin oireyhtymä, ei suljeta pois.
21. Potilaat, joilla on ollut idiopaattista keuhkofibroosia, joilla on ollut keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän TT-kuvauksen seulonnassa. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.

22. Koehenkilöt, joille on aiemmin tehty allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.

    Potilaat, jotka ovat saaneet elävän rokotteen tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.

    Huomautus: Kaikki tietyssä maassa lisensoidut COVID-19-rokotteet (mukaan lukien hätäkäyttöön) ovat sallittuja tutkimuksessa, kunhan ne ovat mRNA-rokotteita, adenovirusrokotteita tai inaktivoituja rokotteita. Näitä rokotteita käsitellään kuten mitä tahansa muuta samanaikaista hoitoa. Tutkimusrokotteet (eli ne, joita ei ole lisensoitu tai hyväksytty hätäkäyttöön) eivät ole sallittuja.

23. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
24. Potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi
25. Koehenkilöt, joilla on jokin muu taustalla oleva sairaus, joka tutkijan mielestä heikentäisi tutkittavan kykyä saada tai sietää suunniteltua hoitoa ja seurantaa; tiedossa olevat psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.