Renal retention i højgradig øvre del af urinrørskræft

Inklusionskriterier:

1. Mandlige/kvindelige deltagere, som er mindst 18 år gamle på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af histologisk dokumenteret, højgradig øvre del af urothelial cancer, (UTUC kan diagnosticeres ved direkte visualisering og biopsi eller ved 3-dimensionel billeddannelse og positiv urincytologi) vil blive optaget i denne undersøgelse.
2. Patienter skal nægte definitiv radikal nefroureterektomi (RNU) eller være medicinsk ude af stand til at operere. For at være medicinsk ude af stand skal patienter, efter det kliniske teams opfattelse, have høj risiko for komplikationer intra eller perioperativt, som vil have en negativ indvirkning på morbiditet og dødelighed, herunder risiko for CKD og ESRD.

3. Forsøgspersoner må ikke have modtaget tidligere systemisk behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom (på andre steder, såsom blæren eller kontralateral ureter eller nyrebækken) med følgende undtagelser:

   1. Forsøgspersoner, der modtog neoadjuverende kemoterapi med recidiv >12 måneder efter afslutning af behandlingen, er tilladt
   2. Forsøgspersoner, der modtog adjuverende kemoterapi efter cystektomi med recidiv >12 måneder efter afslutning af behandlingen, er tilladt
4. Forsøgspersoner må ikke have tegn på metastatisk sygdom eller klinisk forstørrede lymfeknuder på CT eller MR af abdomen og bækkenet og CT-thorax opnået inden for 28 dage efter registreringen (en negativ biopsi er påkrævet for lymfeknuder ≥ 1,5 cm store for at bekræfte manglende involvering ). Patienter med lymfeknuder ≥ 1,5 cm, hvor en biopsi vurderes ikke at være mulig, er ikke kvalificerede. Patienter med forhøjet alkalisk fosfatase eller mistænkelig knoglesmerter bør også gennemgå baseline knoglescanninger for at evaluere for knoglemetastaser.
5. Forsøgspersoner skal være 18 år eller ældre.
6. Arkivtumorvæv kan anvendes til berettigelse. Hvis tilstrækkelig arkivtumorprøve ikke er tilgængelig eller evaluerbar, kan en ny biopsiprøve udføres (se afsnit 7.5).
7. Emner skal have en ECOG Performance Status-score på 0 eller 1

8. Forsøgspersonerne skal have tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion som defineret af basislaboratorieværdierne i tabel 3. Transfusion af røde blodlegemer for at opfylde berettigelseskriterierne er tilladt.

   Tabel 3 - Baseline Laboratorieværdier

   Hæmatologisk:

   ANC: ≥1500/μL Blodplader: ≥100.000/μL Hæmoglobin: ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L

   Nyre:

   Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl): ≥30 mL/min.

   Hepatisk:

   Total bilirubin: ≤1,5 ​​× ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT): Ingen justering af startdosis er nødvendig, når PADCEV administreres til patienter med let nedsat leverfunktion (total bilirubin 1 til 1,5 × ULN og AST, eller total bilirubin ≤ ULN og AST >ULN).

   Koagulering:

   International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastin (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område for den tilsigtede brug af antikoagulering

9. En kvinde i den fødedygtige alder er enhver født kvinde, som har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (f.eks. hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi) eller ikke har fuldført overgangsalderen. Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en person over 45 år i fravær af andre biologiske, fysiologiske eller farmakologiske årsager. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal opfylde følgende betingelser:

   • Aftal ikke at forsøge at blive gravid under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
   • Skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest (minimum følsomhed på 25 mIU/ml eller tilsvarende enheder beta humant choriongonadotropin [β-hCG]) inden for 1 dag før administration af forsøgslægemidlet. Kvindelige forsøgspersoner med falsk positive resultater og dokumenteret verifikation af negativ graviditetsstatus er berettiget til deltagelse.
   • Hvis det er heteroseksuelt aktiv, skal den konsekvent anvende højeffektive præventionsmetoder med en fejlrate på mindre end 1 % (som beskrevet i bilag L) startende ved screening gennem hele undersøgelsesperioden og i mindst 6 måneder efter den endelige dosis af studere lægemiddel.
   • Kvindelige forsøgspersoner skal indvillige i ikke at amme eller donere æg, begyndende ved screening og i hele undersøgelsesperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

10. En mandlig forsøgsperson, der kan få børn, er enhver født mand, som har testikler, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (f.eks. vasektomi efterfulgt af en klinisk test, der beviser, at proceduren var effektiv). Mandlige forsøgspersoner, der kan få børn, skal opfylde følgende betingelser:

    • Må ikke donere sæd fra start ved screening og i hele undersøgelsesperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige forsøgspersoner vil blive informeret om den negative risiko for reproduktiv funktion og fertilitet fra undersøgelsesbehandlingen. Før behandlingen skal mandlige forsøgspersoner rådes til at søge information om fertilitetsbevarelse og spermkryokonservering.
    • Skal konsekvent anvende højeffektive præventionsmetoder med en fejlrate på mindre end 1 % (som beskrevet i appendiks L) startende ved screening og fortsætte gennem hele undersøgelsesperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
    • Mandlige forsøgspersoner med en gravid eller ammende partner(e) skal konsekvent bruge en af ​​2 præventionsmuligheder for at forhindre sekundær eksponering for sædvæske (som beskrevet i bilag L) i hele graviditetens varighed eller det tidspunkt, hvor partneren ammer i hele undersøgelsesperioden og for mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Forsøgspersoner skal give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget enfortumab vedotin eller andre MMAE-baserede ADC'er.
2. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget behandling med en PD-(L)-1-hæmmer for en hvilken som helst malignitet, inklusive tidligere stadium UC, defineret som en PD-1-hæmmer eller PD-L1-hæmmer (herunder, men ikke begrænset til, atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, durvalumab eller avelumab).
3. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget en hvilken som helst tidligere behandling med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (herunder, men ikke begrænset til, CD137-agonister, CTLA-4-hæmmere eller OX-40-agonister).
4. Forsøgspersoner, der har modtaget kræftbehandling med kemoterapi, biologiske midler eller forsøgsmidler, som ikke på anden måde er forbudt af eksklusionskriterium 1-3, som ikke er afsluttet 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling (igangværende hormon-/antihormonbehandling, f.eks. mod bryster) kræft, er tilladt, forudsat at forsøgspersonen er berettiget i henhold til udelukkelseskriterier 14).
5. Personer med ukontrolleret diabetes. Ukontrolleret diabetes er defineret som hæmoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % eller HbA1c 7 % til
6. Forsøgspersoner med en estimeret levetid
7. Forsøgspersoner med igangværende sensorisk eller motorisk neuropati Grad 2 eller højere.
8. Individer med igangværende klinisk signifikant toksicitet forbundet med tidligere behandling (inklusive strålebehandling eller kirurgi), som ikke er forsvundet til ≤ grad 1 eller vendt tilbage til baseline.
9. Modtager i øjeblikket systemisk antimikrobiel behandling for aktiv infektion (viral, bakteriel eller svampe) på tidspunktet for behandlingsstart. Rutinemæssig antimikrobiel profylakse er tilladt.
10. Forsøgspersoner, der har kendt aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg-reaktiv) eller kendt aktiv hepatitis C-virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] påvist), testning for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, hvis det er påbudt af landets sundhedsmyndighed. Forsøgspersoner, der er blevet kurativt behandlet for hepatitis C-infektion, er tilladt, hvis de har dokumenteret vedvarende virologisk respons på 12 uger.
11. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Test er ikke påkrævet, medmindre det er bemyndiget af den lokale sundhedsmyndighed.
12. Personer med tilstande, der kræver høje doser af steroider (>10 mg/dag af prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin er udelukket. Inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Fysiologiske erstatningsdoser af kortikosteroider er tilladt til forsøgspersoner med binyrebarkinsufficiens.
13. Personer med en anden aktiv anden malignitet end ikke-melanom hudkræft og biokemisk recidiverende prostatacancer. Forsøgspersoner, der har gennemført al nødvendig behandling og anses for at have mindre end 30 % risiko for tilbagefald, anses ikke for at have en aktiv anden malignitet og er berettiget til optagelse.

14. Patienter kan have en historie med resektabel urothelial cancer i blæren eller kontralateral øvre kanal (inklusive neoadjuverende kemoterapi), så længe patienterne møder en af ​​følgende:

    • pT0, Tis eller T1N0 og har ingen tegn på sygdom (NED) i mere end 2 år efter operation eller kemoterapi;
    • pT2-3aN0 og NED i mere end 3 år fra operation eller kemoterapi; eller
    • >pT3b, eller N+ og NED i mere end 5 år fra operation eller kemoterapi.
    • Patienter med samtidig HG UTUC bilateralt vil blive overvejet for protokol fra sag til sag.
15. Personer med en dokumenteret anamnese med en cerebral vaskulær hændelse (slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald), ustabil angina, myokardieinfarkt eller hjertesymptomer i overensstemmelse med NYHA klasse IV inden for 6 måneder før behandlingsstart (bilag D).
16. Forsøgspersoner, der har modtaget strålebehandling inden for 2 uger før behandlingsstart. Forsøgspersonen skal have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten fra interventionen, inden undersøgelsesbehandlingen påbegyndes. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis.
17. Forsøgspersoner, der har gennemgået en større operation inden for 4 uger før behandlingsstart. Forsøgspersonen skal have restitueret sig tilstrækkeligt efter komplikationer fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
18. Personer med kendt alvorlig (≥ grad 3) overfølsomhed over for ethvert enfortumab vedotin-hjælpestof, der er indeholdt i lægemiddelformuleringen af ​​enfortumab vedotin (inklusive histidin, trehalosedihydrat og polysorbat 20). Personer med kendt alvorlig (≥ grad 3) overfølsomhed over for ethvert pembrolizumab-hjælpestof, der er indeholdt i lægemiddelformuleringerne af pembrolizumab. Personer med kendt alvorlig (≥ grad 3) overfølsomhed over for platinmidlet udvalgt af investigator til undersøgelsesbehandling. Personer med kendt alvorlig (≥ grad 3) overfølsomhed over for gemcitabin.
19. Personer med aktiv keratitis eller hornhindeulcerationer. Forsøgspersoner med overfladisk punctate keratitis er tilladt, hvis lidelsen behandles tilstrækkeligt efter investigatorens mening.

20. Anamnese med autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

    1. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin, fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
    2. Kort (
    3. Personer med vitiligo, psoriasis, type 1-diabetes mellitus, hypothyroidisme eller løst astma/atopi hos børn vil ikke blive udelukket.
    4. Personer, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer, inhalerede steroider eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket.
    5. Personer med hypothyroidisme, der er stabil med hormonsubstitution eller Sjögrens syndrom, vil ikke blive udelukket.
21. Personer med en historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af thorax. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.

22. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget en allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation.

    Forsøgspersoner, der har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før behandlingsstart. Administration af dræbte vacciner er tilladt.

    Bemærk: Enhver licenseret COVID-19-vaccine (inklusive til nødbrug) i et bestemt land er tilladt i undersøgelsen, så længe de er mRNA-vacciner, adenovirale vacciner eller inaktiverede vacciner. Disse vacciner vil blive behandlet ligesom enhver anden samtidig behandling. Undersøgelsesvacciner (dvs. dem, der ikke er licenseret eller godkendt til brug i nødstilfælde) er ikke tilladt.

23. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
24. Personer med aktiv tuberkulose
25. Forsøgspersoner med en anden underliggende medicinsk tilstand, der efter investigatorens opfattelse ville forringe forsøgspersonens evne til at modtage eller tolerere den planlagte behandling og opfølgning; enhver kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med undersøgelsens krav.