Njurretention vid höggradig övre urinvägsurothelial cancer

Inklusionskriterier:

1. Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år gamla på dagen för undertecknandet av informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av histologiskt dokumenterad, höggradig urotelcancer i övre luftvägarna (UTUC kan diagnostiseras genom direkt visualisering och biopsi, eller genom 3-dimensionell avbildning och positiv urincytologi) kommer att inkluderas i denna studie.
2. Patienter måste vägra definitiv radikal nefroureterektomi (RNU), eller vara medicinskt inte kvalificerade för operation. För att vara medicinskt olämpliga måste patienter, enligt det kliniska teamets uppfattning, löpa hög risk för komplikationer inom eller perioperativt som skulle negativt påverka sjuklighet och dödlighet, inklusive risk för CKD och ESRD.

3. Försökspersoner får inte ha fått tidigare systemisk behandling för lokalt avancerad eller metastaserad urotelial karcinom (på andra platser såsom urinblåsan eller kontralateral urinledare eller njurbäcken) med följande undantag:

   1. Försökspersoner som fått neoadjuvant kemoterapi med återfall >12 månader efter avslutad behandling är tillåtna
   2. Patienter som fick adjuvant kemoterapi efter cystektomi med återfall >12 månader efter avslutad behandling är tillåtna
4. Försökspersoner får inte ha några tecken på metastaserande sjukdom eller kliniskt förstorade lymfkörtlar på CT eller MRT av buken och bäckenet och CT-bröstkorg som erhållits inom 28 dagar efter registreringen (en negativ biopsi krävs för lymfkörtlar ≥ 1,5 cm i storlek för att bekräfta bristande involvering ). Patienter med lymfkörtlar ≥ 1,5 cm hos vilka en biopsi inte bedöms vara möjlig är inte berättigade. Patienter med förhöjt alkaliskt fosfatas eller misstänkt skelettsmärta bör också genomgå baslinjeundersökningar av ben för att utvärdera benmetastaser.
5. Försökspersonerna måste vara 18 år eller äldre.
6. Arkivtumörvävnad kan användas för berättigande. Om adekvat arkivtumörprov inte är tillgängligt eller inte kan utvärderas, kan ett nytt biopsiprov utföras (se avsnitt 7.5).
7. Ämnen måste ha en ECOG Performance Status-poäng på 0 eller 1

8. Försökspersonerna måste ha adekvat hematologisk funktion och organfunktion enligt definitionen av baslinjelaboratorievärdena i tabell 3. Transfusion av röda blodkroppar för att uppfylla behörighetskriterierna är tillåten.

   Tabell 3 - Baslinjelaboratorievärden

   Hematologiska:

   ANC: ≥1500/μL Trombocyter: ≥100 000/μL Hemoglobin: ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L

   Njur:

   Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (CrCl) (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl): ≥30 mL/min

   Lever:

   Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​× ULN AST (SGOT) och ALAT (SGPT): Ingen justering av startdosen krävs vid administrering av PADCEV till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin 1 till 1,5 × ULN och AST något, eller totalt bilirubin ≤ ULN och AST >ULN).

   Koagulering:

   Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiverat partiellt tromboplastin (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulering

9. En kvinnlig subjekt i fertil ålder är alla födda kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (t.ex. hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi) eller som inte har fullbordat klimakteriet. Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en person över 45 år i frånvaro av andra biologiska, fysiologiska eller farmakologiska orsaker. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste uppfylla följande villkor:

   • Kom överens om att inte försöka bli gravid under studien och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
   • Måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest (minsta känslighet på 25 mIU/ml eller motsvarande enheter beta-humant koriongonadotropin [β-hCG]) inom 1 dag före administrering av studieläkemedlet. Kvinnliga försökspersoner med falskt positiva resultat och dokumenterad verifiering av negativ graviditetsstatus är berättigade till deltagande.
   • Om det är heterosexuellt aktivt måste man konsekvent använda mycket effektiva preventivmedel, med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % (enligt beskrivningen i bilaga L) med början vid screening, under hela studieperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studera läkemedel.
   • Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att inte amma eller donera ägg från och med screening och under hela studieperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

10. En manlig försöksperson som kan få barn är alla födda manliga som har testiklar och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (t.ex. vasektomi följt av ett kliniskt test som visar att proceduren var effektiv). Manliga försökspersoner som kan få barn måste uppfylla följande villkor:

    • Får inte donera spermier från och med screeningen och under hela studieperioden och under minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga försökspersoner kommer att informeras om den negativa risken för reproduktiv funktion och fertilitet från studiebehandlingen. Före behandling bör manliga försökspersoner rådas att söka information om bevarande av fertilitet och kryokonservering av spermier.
    • Måste konsekvent använda mycket effektiva preventivmetoder, med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % (enligt beskrivningen i bilaga L) från och med screeningen och fortsätta under hela studieperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
    • Manliga försökspersoner med en eller flera gravida eller ammande partner måste konsekvent använda ett av två preventivmedel för att förhindra sekundär exponering för sädesvätska (enligt beskrivningen i bilaga L) under hela graviditeten eller när partnern ammar under hela studieperioden och för minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
11. Försökspersoner måste lämna skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersoner som tidigare har fått enfortumab vedotin eller andra MMAE-baserade ADC.
2. Försökspersoner som tidigare har fått behandling med en PD-(L)-1-hämmare för någon malignitet, inklusive tidigare stadium UC, definierad som en PD-1-hämmare eller PD-L1-hämmare (inklusive, men inte begränsat till, atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, durvalumab eller avelumab).
3. Patienter som tidigare har fått någon tidigare behandling med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller kohämmande T-cellsreceptor (inklusive men inte begränsat till CD137-agonister, CTLA-4-hämmare eller OX-40-agonister).
4. Försökspersoner som har fått anticancerbehandling med kemoterapi, biologiska läkemedel eller prövningsmedel som inte på annat sätt är förbjudna enligt uteslutningskriterium 1-3 som inte är avslutade 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen (pågående hormonell/antihormonell behandling, t.ex. för bröst cancer, är tillåten, förutsatt att försökspersonen är berättigad enligt uteslutningskriterier 14).
5. Försökspersoner med okontrollerad diabetes. Okontrollerad diabetes definieras som hemoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % eller HbA1c 7 % till
6. Ämnen med en beräknad livslängd
7. Försökspersoner med pågående sensorisk eller motorisk neuropati Grad 2 eller högre.
8. Patienter med pågående kliniskt signifikant toxicitet i samband med tidigare behandling (inklusive strålbehandling eller kirurgi) som inte har försvunnit till ≤ grad 1 eller återgått till baslinjen.
9. Får för närvarande systemisk antimikrobiell behandling för aktiv infektion (viral, bakteriell eller svamp) vid tidpunkten för behandlingsstart. Rutinmässig antimikrobiell profylax är tillåten.
10. Försökspersoner som har känd aktiv hepatit B-infektion (definierad som HBsAg-reaktiv) eller känd aktivt hepatit C-virus (definierad som HCV RNA [kvalitativ] detekterad) infektion, testning för hepatit B och hepatit C krävs om det är på uppdrag av landets hälsomyndighet. Försökspersoner som har behandlats botande för hepatit C-infektion är tillåtna om de har dokumenterat ihållande virologiskt svar på 12 veckor.
11. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Testning krävs inte såvida inte den lokala hälsomyndigheten har fått ett uppdrag.
12. Patienter med tillstånd som kräver höga doser av steroider (>10 mg/dag av prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel är uteslutna. Inhalerade eller topikala steroider är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Fysiologiska ersättningsdoser av kortikosteroider är tillåtna för patienter med binjurebarksvikt.
13. Försökspersoner med en annan aktiv andra malignitet än icke-melanom hudcancer och biokemisk recidiverande prostatacancer. Patienter som har avslutat all nödvändig terapi och anses löpa mindre än 30 % risk för återfall anses inte ha en aktiv andra malignitet och är berättigade till inskrivning.

14. Patienter kan ha en historia av resektabel urotelial cancer i urinblåsan eller kontralaterala övre delen av området (inklusive neoadjuvant kemoterapi) så länge som patienterna möter något av följande:

    • pT0, Tis eller T1N0 och har inga tecken på sjukdom (NED) i mer än 2 år efter operation eller kemoterapi;
    • pT2-3aN0 och NED i mer än 3 år från operation eller kemoterapi; eller
    • >pT3b, eller N+ och NED i mer än 5 år efter operation eller kemoterapi.
    • Patienter med samtidig HG UTUC bilateralt kommer att övervägas för protokoll från fall till fall.
15. Patienter med en dokumenterad historia av en cerebral vaskulär händelse (stroke eller övergående ischemisk attack), instabil angina, hjärtinfarkt eller hjärtsymtom som överensstämmer med NYHA klass IV inom 6 månader före behandlingsstart (bilaga D).
16. Försökspersoner som har fått strålbehandling inom 2 veckor före behandlingsstart. Försökspersonen måste ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit.
17. Försökspersoner som har genomgått en större operation inom 4 veckor före behandlingsstart. Försökspersonen måste ha återhämtat sig adekvat från komplikationer från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.
18. Patienter med känd allvarlig (≥ grad 3) överkänslighet mot något hjälpämne för enfortumab vedotin som ingår i läkemedelsformuleringen av enfortumab vedotin (inklusive histidin, trehalosdihydrat och polysorbat 20). Patienter med känd allvarlig (≥ grad 3) överkänslighet mot något pembrolizumab-hjälpämne som ingår i läkemedelsformuleringarna av pembrolizumab. Patienter med känd allvarlig (≥ grad 3) överkänslighet mot platinamedlet som utredaren valt ut för studiebehandling. Patienter med känd allvarlig (≥ grad 3) överkänslighet mot gemcitabin.
19. Patienter med aktiv keratit eller sår på hornhinnan. Försökspersoner med ytlig punktat keratit är tillåtna om sjukdomen behandlas adekvat enligt utredarens åsikt.

20. Historik av autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

    1. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin, fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
    2. Kort (
    3. Patienter med vitiligo, psoriasis, typ 1-diabetes mellitus, hypotyreos eller löst astma/atopi hos barn kommer inte att uteslutas.
    4. Patienter som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel, inhalerade steroider eller lokala steroidinjektioner kommer inte att uteslutas.
    5. Patienter med hypotyreos som är stabil med hormonersättning eller Sjögrens syndrom kommer inte att uteslutas.
21. Försökspersoner med en historia av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.

22. Försökspersoner som tidigare har fått en allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.

    Försökspersoner som har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före behandlingsstart. Administrering av dödade vacciner är tillåten.

    Obs: Alla licensierade covid-19-vacciner (inklusive för nödsituationer) i ett visst land är tillåtna i studien så länge de är mRNA-vacciner, adenovirala vacciner eller inaktiverade vacciner. Dessa vacciner kommer att behandlas precis som all annan samtidig behandling. Undersökningsvacciner (d.v.s. de som inte är licensierade eller godkända för nödsituationer) är inte tillåtna.

23. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
24. Patienter med aktiv tuberkulos
25. Försökspersoner med ett annat underliggande medicinskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle försämra försökspersonens förmåga att ta emot eller tolerera den planerade behandlingen och uppföljningen; alla kända psykiatriska störningar eller missbruksstörningar som skulle störa samarbetet med studiens krav.