Rétention rénale dans le cancer urothélial des voies supérieures de haut grade

Critère d'intégration:

1. Participants masculins / féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé de cancer urothélial des voies supérieures documenté histologiquement (UTUC peut être diagnostiqué par visualisation directe et biopsie, ou par imagerie tridimensionnelle et cytologie urinaire positive) seront inscrits dans cette étude.
2. Les patients doivent refuser la néphrourétérectomie radicale définitive (RNU) ou être médicalement inéligibles à la chirurgie. Pour être médicalement inéligibles, les patients doivent, de l'avis de l'équipe clinique, présenter un risque élevé de complications intra ou périopératoires qui auraient un impact négatif sur la morbidité et la mortalité, y compris le risque d'IRC et d'IRT.

3. Les sujets ne doivent pas avoir reçu de traitement systémique antérieur pour un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique (dans d'autres localisations telles que la vessie ou l'uretère controlatéral ou le bassinet rénal) avec les exceptions suivantes :

   1. Les sujets qui ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante avec récidive> 12 mois après la fin du traitement sont autorisés
   2. Les sujets qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante après une cystectomie avec récidive> 12 mois après la fin du traitement sont autorisés
4. Les sujets ne doivent présenter aucun signe de maladie métastatique ou de ganglions lymphatiques hypertrophiés sur le CT ou l'IRM de l'abdomen et du bassin et du thorax CT obtenus dans les 28 jours suivant l'inscription (une biopsie négative est requise pour les ganglions lymphatiques de taille ≥ 1,5 cm pour confirmer l'absence d'implication ). Les patients avec des ganglions lymphatiques ≥ 1,5 cm chez qui une biopsie est jugée impossible ne sont pas éligibles. Les patients présentant une phosphatase alcaline élevée ou des douleurs osseuses suspectes doivent également subir des scintigraphies osseuses de base pour évaluer les métastases osseuses.
5. Les sujets doivent être âgés de 18 ans ou plus.
6. Des tissus tumoraux d'archives peuvent être utilisés pour l'éligibilité. Si un échantillon tumoral d'archivage adéquat n'est pas disponible ou évaluable, un nouvel échantillon de biopsie peut être effectué (voir la section 7.5).
7. Les sujets doivent avoir un score de statut de performance ECOG de 0 ou 1

8. Les sujets doivent avoir une fonction hématologique et organique adéquate, telle que définie par les valeurs de laboratoire de base du tableau 3. La transfusion de globules rouges pour répondre aux critères d'éligibilité est autorisée.

   Tableau 3 - Valeurs de laboratoire de base

   Hématologique:

   NAN : ≥1500/μL Plaquettes : ≥100 000/μL Hémoglobine : ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L

   Rénal:

   Clairance de la créatinine (CrCl) mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) : ≥ 30 mL/min

   Hépatique:

   Bilirubine totale : ≤ 1,5 × LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) : aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire lors de l'administration de PADCEV à des patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale 1 à 1,5 × LSN et AST quelconque, ou bilirubine totale ≤ LSN et AST > LSN).

   Coagulation:

   Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) Thromboplastine partielle activée (aPTT) : ≤ 1,5 × LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue de l'anticoagulation

9. Un sujet féminin en âge de procréer est toute personne née de sexe féminin qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (par exemple, hystérectomie, salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale) ou n'a pas terminé sa ménopause. La ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une personne de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques, physiologiques ou pharmacologiques. Les sujets féminins en âge de procréer doivent remplir les conditions suivantes :

   • Accepter de ne pas essayer de devenir enceinte pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
   • Doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif (sensibilité minimale de 25 mUI/mL ou unités équivalentes de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG]) dans la journée précédant l'administration du médicament à l'étude. Les sujets féminins avec des résultats faussement positifs et une vérification documentée du statut de grossesse négatif sont éligibles pour la participation.
   • Si hétérosexuellement actif, doit utiliser systématiquement des méthodes de contraception hautement efficaces, avec un taux d'échec inférieur à 1 % (tel que décrit à l'annexe L) à partir du dépistage, tout au long de la période d'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de médicament à l'étude.
   • Les sujets féminins doivent accepter de ne pas allaiter ou de ne pas donner d'ovules à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant au moins 6 mois après la dose finale du médicament à l'étude.

10. Un sujet masculin qui peut avoir des enfants est toute personne née de sexe masculin qui a des testicules et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (par exemple, une vasectomie suivie d'un test clinique prouvant que la procédure a été efficace). Les sujets masculins qui peuvent engendrer des enfants doivent remplir les conditions suivantes :

    • Ne doit pas donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets masculins seront informés du risque négatif pour la fonction de reproduction et la fertilité du traitement à l'étude. Avant le traitement, il doit être conseillé aux sujets masculins de rechercher des informations sur la préservation de la fertilité et la cryoconservation du sperme.
    • Doit utiliser systématiquement des méthodes de contraception très efficaces, avec un taux d'échec inférieur à 1 % (comme décrit à l'annexe L) à partir du dépistage et se poursuivre tout au long de la période d'étude et pendant au moins 6 mois après la dose finale du médicament à l'étude.
    • Les sujets masculins avec une ou plusieurs partenaires enceintes ou allaitantes doivent utiliser systématiquement l'une des 2 options de contraception pour prévenir l'exposition secondaire au liquide séminal (comme décrit à l'annexe L) pendant toute la durée de la grossesse ou pendant toute la durée de l'allaitement de la partenaire tout au long de la période d'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
11. Les sujets doivent fournir un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Sujets ayant déjà reçu de l'enfortumab vedotin ou d'autres ADC à base de MMAE.
2. Sujets ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-(L)-1 pour toute tumeur maligne, y compris la CU de stade précoce, définie comme un inhibiteur de PD-1 ou un inhibiteur de PD-L1 (y compris, mais sans s'y limiter, l'atezolizumab, le pembrolizumab, le nivolumab, durvalumab ou avélumab).
3. Sujets qui ont déjà reçu un traitement antérieur avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (y compris, mais sans s'y limiter, les agonistes de CD137, les inhibiteurs de CTLA-4 ou les agonistes d'OX-40).
4. Les sujets qui ont reçu un traitement anticancéreux avec une chimiothérapie, des produits biologiques ou des agents expérimentaux non autrement interdits par le critère d'exclusion 1-3 qui n'est pas terminé 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude (traitement hormonal/anti-hormonal en cours, par exemple, pour le sein cancer, est autorisé, à condition que le sujet soit éligible selon le critère d'exclusion 14).
5. Sujets atteints de diabète non contrôlé. Le diabète non contrôlé est défini par une hémoglobine A1c (HbA1c) ≥8 % ou HbA1c 7 % à
6. Sujets avec une espérance de vie estimée
7. Sujets atteints de neuropathie sensorielle ou motrice en cours de grade 2 ou supérieur.
8. - Sujets présentant une toxicité cliniquement significative en cours associée à un traitement antérieur (y compris la radiothérapie ou la chirurgie) qui n'a pas été ramené à un grade ≤ 1 ou n'est pas revenu à la ligne de base.
9. Recevant actuellement un traitement antimicrobien systémique pour une infection active (virale, bactérienne ou fongique) au moment de l'initiation du traitement. La prophylaxie antimicrobienne de routine est autorisée.
10. Sujets qui ont une infection active connue par l'hépatite B (définie comme HBsAg réactif) ou par le virus de l'hépatite C active connue (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] détecté), le dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C est requis s'il est mandaté par l'autorité sanitaire du pays. Les sujets qui ont été traités curativement pour une infection par l'hépatite C sont autorisés s'ils ont documenté une réponse virologique soutenue de 12 semaines.
11. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les tests ne sont pas obligatoires à moins d'être mandatés par l'autorité sanitaire locale.
12. Les sujets présentant des affections nécessitant des doses élevées de stéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs sont exclus. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Des doses de remplacement physiologiques de corticoïdes sont autorisées pour les sujets présentant une insuffisance surrénalienne.
13. Sujets atteints d'une autre deuxième tumeur maligne active autre que les cancers de la peau autres que les mélanomes et le cancer biochimique de la prostate en rechute. Les sujets qui ont terminé tous les traitements nécessaires et qui sont considérés comme présentant un risque de rechute inférieur à 30 % ne sont pas considérés comme ayant une deuxième malignité active et sont éligibles pour l'inscription.

14. Les patients peuvent avoir des antécédents de cancer urothélial résécable de la vessie ou des voies supérieures controlatérales (y compris la chimiothérapie néoadjuvante) tant que les patients répondent à l'un des critères suivants :

    • pT0, Tis ou T1N0 et n'ont aucun signe de maladie (NED) depuis plus de 2 ans après une intervention chirurgicale ou une chimiothérapie ;
    • pT2-3aN0 et NED depuis plus de 3 ans à la suite d'une chirurgie ou d'une chimiothérapie ; ou alors
    • >pT3b, ou N+ et NED depuis plus de 5 ans après chirurgie ou chimiothérapie.
    • Les patients avec HG UTUC concomitant bilatéralement seront pris en compte pour le protocole au cas par cas.
15. Sujets ayant des antécédents documentés d'événement vasculaire cérébral (accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire), d'angor instable, d'infarctus du myocarde ou de symptômes cardiaques compatibles avec la classe IV de la NYHA dans les 6 mois précédant le début du traitement (annexe D).
16. Sujets ayant reçu une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement. Le sujet doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique.
17. - Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement. Le sujet doit avoir récupéré de manière adéquate des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude.
18. Sujets présentant une hypersensibilité grave connue (≥ Grade 3) à tout excipient d'enfortumab vedotin contenu dans la formulation médicamenteuse d'enfortumab vedotin (y compris l'histidine, le tréhalose dihydraté et le polysorbate 20). Sujets présentant une hypersensibilité grave connue (≥ Grade 3) à tout excipient de pembrolizumab contenu dans les formulations médicamenteuses de pembrolizumab. Sujets présentant une hypersensibilité grave connue (≥ Grade 3) à l'agent à base de platine sélectionné par l'investigateur pour le traitement de l'étude. Sujets présentant une hypersensibilité grave connue (≥ Grade 3) à la gemcitabine.
19. Sujets présentant une kératite active ou des ulcérations cornéennes. Les sujets atteints de kératite ponctuée superficielle sont autorisés si le trouble est traité de manière adéquate de l'avis de l'investigateur.

20. Antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

    1. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline, la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
    2. Bref (
    3. Les sujets atteints de vitiligo, de psoriasis, de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie ou d'asthme/atopie infantile résolu ne seront pas exclus.
    4. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs, de stéroïdes inhalés ou d'injections locales de stéroïdes ne seront pas exclus.
    5. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable avec substitution hormonale ou syndrome de Sjögren ne seront pas exclus.
21. Sujets ayant des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle.

22. Sujets ayant déjà reçu une greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.

    Sujets ayant reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le début du traitement. L'administration de vaccins tués est autorisée.

    Remarque : Tout vaccin COVID-19 autorisé (y compris pour une utilisation d'urgence) dans un pays particulier est autorisé dans l'étude tant qu'il s'agit de vaccins à ARNm, de vaccins adénoviraux ou de vaccins inactivés. Ces vaccins seront traités comme n'importe quel autre traitement concomitant. Les vaccins expérimentaux (c'est-à-dire ceux qui ne sont pas autorisés ou approuvés pour une utilisation d'urgence) ne sont pas autorisés.

23. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
24. Sujets atteints de tuberculose active
25. Sujets avec une autre condition médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à la capacité du sujet à recevoir ou à tolérer le traitement et le suivi prévus ; tout trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l'étude.