Veseretenció magas fokozatú felső traktus urotheliális rákjában

Bevételi kritériumok:

1. Férfi/nő résztvevők, akik a beleegyező nyilatkozat aláírásának napján legalább 18 évesek, szövettanilag megerősített, szövettanilag dokumentált, magas fokú felső traktusú urothelrák diagnózisával (az UTUC diagnosztizálható közvetlen vizualizációval és biopsziával, vagy 3 dimenziós képalkotással és pozitív vizeletcitológia) ebbe a vizsgálatba vonnak be.
2. A betegeknek el kell utasítaniuk a végleges radikális nephroureterectomiát (RNU), vagy orvosilag alkalmatlannak kell lenniük a műtétre. Ahhoz, hogy a betegek orvosilag alkalmatlanok legyenek, a klinikai csapat véleménye szerint magas kockázatnak kell lenniük olyan intra- vagy perioperatív szövődmények kialakulásában, amelyek kedvezőtlenül befolyásolják a morbiditást és mortalitást, beleértve a CKD és az ESRD kockázatát.

3. Az alanyok nem részesülhetnek előzetes szisztémás kezelésben lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális karcinóma miatt (más helyeken, például a hólyagban vagy az ellenoldali ureterben vagy a vesemedenceben), az alábbi kivételekkel:

   1. Azok a személyek, akik neoadjuváns kemoterápiában részesültek, és a terápia befejezése után több mint 12 hónapig kiújultak, engedélyezettek
   2. Azok az alanyok, akik adjuváns kemoterápiát kaptak cisztektómia után, és a terápia befejezése után több mint 12 hónappal kiújultak, engedélyezettek
4. Az alanyoknál a regisztrációt követő 28 napon belül nem lehet kimutatni metasztatikus betegséget vagy klinikailag megnagyobbodott nyirokcsomókat a hasi, medencei és mellkasi CT-n vagy MRI-n (negatív biopszia szükséges a ≥ 1,5 cm-es nyirokcsomók esetén az érintettség hiányának igazolására ). Azok a betegek, akiknél a nyirokcsomók mérete ≥ 1,5 cm, és akiknél a biopszia nem kivitelezhető, nem alkalmasak. Emelkedett alkalikus foszfatázszintű vagy gyanús csontfájdalmakban szenvedő betegeknél a csontmetasztázis értékelése céljából kiindulási csontvizsgálatot kell végezni.
5. Az alanyoknak 18 éves vagy idősebbnek kell lenniük.
6. A jogosultsághoz archív daganatszövet használható. Ha nem áll rendelkezésre megfelelő archív tumorminta, vagy nem értékelhető, új biopsziás minta készíthető (lásd 7.5. szakasz).
7. Az alanyoknak 0 vagy 1 értékű ECOG-teljesítmény-státusz pontszámmal kell rendelkezniük

8. Az alanyoknak megfelelő hematológiai és szervi funkcióval kell rendelkezniük, amint azt a 3. táblázatban szereplő laboratóriumi alapértékek határozzák meg. A vörösvértestek transzfúziója a jogosultsági kritériumok teljesítése érdekében megengedett.

   3. táblázat – Laboratóriumi alapértékek

   Hematológiai:

   ANC: ≥1500/μL Vérlemezkék: ≥100 000/μL Hemoglobin: ≥9,0 g/dl vagy ≥5,6 mmol/l

   Vese:

   Mért vagy számított kreatinin-clearance (CrCl) (a GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett): ≥30 ml/perc

   Máj:

   Összes bilirubin: ≤1,5 ​​× ULN AST (SGOT) és ALT (SGPT): Nincs szükség a kezdő adag módosítására, ha enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknek adják a PADCEV-t (teljes bilirubin 1-1,5 × ULN és AST bármilyen, vagy összbilirubin ≤ ULN és AST >ULN).

   Alvadás:

   Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) Aktivált parciális tromboplasztin (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy aPTT az antikoaguláns tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van

9. Fogamzóképes nő minden olyan nő, aki menstruáción ment át, és nem esett át sebészeti sterilizáción (például méheltávolítás, kétoldali salpingectomia, bilaterális peteeltávolítás), vagy még nem fejeződött be a menopauza. Klinikailag a menopauza 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti személynél, egyéb biológiai, fiziológiai vagy farmakológiai okok hiányában. A fogamzóképes korú női alanyoknak meg kell felelniük a következő feltételeknek:

   • Fogadja el, hogy ne próbáljon meg teherbe esni a vizsgálat ideje alatt és legalább 6 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.
   • Negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni (minimális érzékenység 25 mIU/ml vagy ezzel egyenértékű béta humán koriongonadotropin [β-hCG] egység) a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 1 napon belül. Hamis pozitív eredménnyel és a negatív terhességi állapot dokumentált igazolásával rendelkező női alanyok jogosultak a részvételre.
   • Ha heteroszexuálisan aktív, következetesen rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmaznia, 1%-nál kisebb sikertelenségi rátával (az L. függelékben leírtak szerint), a szűréstől kezdve, a vizsgálati időszak alatt, és legalább 6 hónapig az utolsó adag beadása után. tanulmányi gyógyszer.
   • A női alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy nem szoptatnak vagy nem adományoznak petesejteket a szűréstől kezdve és a vizsgálati időszak alatt, és legalább 6 hónapig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után.

10. Férfi alany, aki gyermeket szülhet, az a férfi született személy, akinek heréi vannak, és aki nem esett át sebészeti sterilizáláson (például vazectomián, majd klinikai vizsgálaton, amely bizonyítja, hogy az eljárás eredményes volt). Azoknak a férfi alanyoknak, akik gyermeket nemzhetnek, meg kell felelniük a következő feltételeknek:

    • Nem adományozhat spermát a szűréskor és a vizsgálati időszak alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után legalább 6 hónapig. A férfi alanyok tájékoztatást kapnak a reproduktív funkcióra és a termékenységre gyakorolt ​​negatív kockázatról a vizsgálati kezelés során. A kezelés előtt a férfiakat tanácsolni kell, hogy tájékozódjanak a termékenység megőrzéséről és a spermiumok kriokonzerválásáról.
    • Következetesen nagyon hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmaznia, 1%-nál kisebb sikertelenségi rátával (az L. függelékben leírtak szerint) a szűréstől kezdve, és a vizsgálati időszak alatt, és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után legalább 6 hónapig folytatni kell.
    • Terhes vagy szoptató partnerrel rendelkező férfi alanyoknak következetesen alkalmazniuk kell a két fogamzásgátlási lehetőség egyikét, hogy megakadályozzák a magfolyadékkal való másodlagos expozíciót (az L. függelékben leírtak szerint) a terhesség vagy a szoptatás időtartama alatt a vizsgálati időszak alatt, és legalább 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után.
11. Az alanyoknak írásos beleegyezését kell adni.

Kizárási kritériumok:

1. Olyan alanyok, akik korábban enfortumab vedotint vagy más MMAE-alapú ADC-t kaptak.
2. Azok az alanyok, akik korábban PD-(L)-1-gátlóval kezeltek bármilyen rosszindulatú daganat miatt, beleértve a korábbi stádiumú UC-t, amelyet PD-1-gátlóként vagy PD-L1-inhibitorként határoztak meg (beleértve, de nem kizárólagosan az atezolizumabot, pembrolizumabot, nivolumabot, durvalumab vagy avelumab).
3. Olyan alanyok, akik korábban bármilyen korábbi kezelést kaptak egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt-receptorra irányuló szerrel (beleértve, de nem kizárólagosan a CD137 agonisták, CTLA-4 inhibitorok vagy OX-40 agonisták).
4. Azok az alanyok, akik rákellenes kezelésben részesültek kemoterápiával, biológiai szerekkel vagy olyan vizsgálati szerekkel, amelyeket egyébként nem tiltott az 1-3. kizárási feltétel, és amelyet nem fejeztek be 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt (folyamatban lévő hormonális/hormonellenes kezelés, pl. rák, megengedett, feltéve, hogy az alany a 14. kizárási kritériumok szerint jogosult.
5. Nem kontrollált cukorbetegségben szenvedő alanyok. Kontrollálatlan cukorbetegségről beszélünk, ha hemoglobin A1c (HbA1c) ≥8% vagy HbA1c 7%
6. Becsült várható élettartammal rendelkező alanyok
7. Folyamatos 2. fokozatú szenzoros vagy motoros neuropátiában szenvedő alanyok.
8. Olyan alanyok, akiknél a korábbi kezeléssel (beleértve a sugárkezelést vagy a műtétet) összefüggő, klinikailag jelentős toxicitás jelentkezik, amely nem javult ≤ 1. fokozatra, vagy nem tért vissza a kiindulási értékre.
9. Jelenleg szisztémás antimikrobiális kezelésben részesül aktív fertőzés (vírusos, bakteriális vagy gombás) miatt a kezelés megkezdésekor. A rutin antimikrobiális profilaxis megengedett.
10. Azoknál az alanyoknál, akiknél ismert az aktív hepatitis B (definíció szerint HBsAg-reaktív) vagy ismerten aktív hepatitis C vírus (definíció szerint HCV RNS [minőségi] kimutatott) fertőzés, a hepatitis B és hepatitis C vizsgálata kötelező, ha az ország egészségügyi hatósága előírja. A hepatitis C fertőzés miatt gyógyító kezelésben részesült alanyok engedélyezettek, ha dokumentáltan 12 hetes tartós virológiai választ mutatnak.
11. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzése volt. A vizsgálat nem kötelező, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.
12. A nagy dózisú szteroid (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy más immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igénylő betegek nem tartoznak ide. Aktív autoimmun betegség hiányában inhalációs vagy helyi szteroidok megengedettek. A kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél.
13. Olyan alanyok, akiknél a nem melanómás bőrrákon és biokémiai kiújult prosztatarákon kívül más aktív második rosszindulatú daganat is van. Azok az alanyok, akik az összes szükséges terápiát elvégezték, és akiknél a visszaesés kockázata 30%-nál kisebb, nem tekinthető aktív második rosszindulatú daganatnak, és jogosultak a felvételre.

14. Előfordulhat, hogy a betegek anamnézisében reszekálható húgyhólyagrák vagy ellenoldali felső traktus urothelrákja szerepel (beleértve a neoadjuváns kemoterápiát is), amennyiben a betegek megfelelnek a következők valamelyikének:

    • pT0, Tis vagy T1N0, és a műtétet vagy kemoterápiát követően több mint 2 éven keresztül nincs bizonyítékuk betegségre (NED);
    • pT2-3aN0 és NED több mint 3 éve műtét vagy kemoterápia után; vagy
    • >pT3b, vagy N+ és NED több mint 5 évig műtét vagy kemoterápia után.
    • Az egyidejűleg kétoldali HG UTUC-ban szenvedő betegeket eseti alapon mérlegeljük.
15. Olyan alanyok, akiknek dokumentált anamnézisében agyi érrendszeri esemény (stroke vagy tranziens ischaemiás roham), instabil angina, miokardiális infarktus vagy a NYHA IV. osztályának megfelelő kardiális tünetek szerepeltek a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül (D. függelék).
16. Azok az alanyok, akik a kezelés megkezdése előtt 2 héten belül sugárkezelésben részesültek. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt az alanynak megfelelően felépülnie kell a beavatkozás okozta toxicitásból. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük.
17. Azok az alanyok, akiken a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül nagy műtéten estek át. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt az alanynak megfelelően felépülnie kell a beavatkozásból eredő szövődményekből.
18. Az enfortumab-vedotin gyógyszerkészítményben található bármely enfortumab-vedotin segédanyagra (beleértve a hisztidint, a trehalóz-dihidrátot és a poliszorbát 20-at) szemben ismerten súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenységben szenvedő betegek. A pembrolizumab gyógyszerkészítményeiben lévő bármely pembrolizumab segédanyagra ismerten súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenységben szenvedő alanyok. A vizsgáló által vizsgálati kezelésre kiválasztott platina hatóanyaggal szemben ismerten súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenységű alanyok. A gemcitabinnal szemben ismerten súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenységben szenvedő alanyok.
19. Aktív keratitisben vagy szaruhártya-fekélyben szenvedő alanyok. Felületi pontszerű keratitisben szenvedő alanyok megengedettek, ha a rendellenességet a vizsgáló véleménye szerint megfelelően kezelik.

20. A kórtörténetben szereplő autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával).

    1. A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin, fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
    2. Röviden (
    3. Nem zárják ki a vitiligóban, pikkelysömörben, 1-es típusú diabetes mellitusban, pajzsmirigy alulműködésben szenvedő, illetve a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegeket sem.
    4. Nem zárják ki azokat az alanyokat, akiknél hörgőtágítók, inhalációs szteroidok vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükség.
    5. A hormonpótlással stabil pajzsmirigy-alulműködésben vagy Sjögren-szindrómában szenvedő betegek nem zárhatók ki.
21. Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében idiopátiás tüdőfibrózis szerepel, tüdőgyulladást szerveztek, gyógyszer okozta tüdőgyulladást, idiopátiás tüdőgyulladást vagy aktív tüdőgyulladást mutattak ki a mellkasi CT-vizsgálaton. Korábban szerepel (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.

22. Olyan alanyok, akik korábban allogén őssejt- vagy szilárd szervátültetésen estek át.

    Azok az alanyok, akik a kezelés megkezdése előtt 30 napon belül élő vakcinát vagy élő attenuált vakcinát kaptak. Elölt vakcinák beadása megengedett.

    Megjegyzés: Egy adott országban minden engedélyezett COVID-19 vakcina (beleértve a sürgősségi használatra szánt) engedélyezett a vizsgálatban, amennyiben az mRNS vakcinák, adenovírus vakcinák vagy inaktivált vakcinák. Ezeket a vakcinákat ugyanúgy kezelik, mint bármely más egyidejű terápiát. A vizsgálati vakcinák (azaz olyanok, amelyek nem engedélyezettek vagy nem engedélyezettek sürgősségi használatra) nem megengedettek.

23. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
24. Aktív tuberkulózisban szenvedő alanyok
25. Olyan alanyok, akiknek más alapbetegsége van, amely a vizsgáló véleménye szerint rontaná az alany azon képességét, hogy megkapja vagy elviselje a tervezett kezelést és nyomon követést; minden olyan ismert pszichiátriai vagy kábítószer-visszaélési rendellenesség, amely megzavarná a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.