高级别上尿路尿路上皮癌的肾潴留

纳入标准：

1. 在签署知情同意书之日年满 18 岁且经组织学证实诊断为组织学记录的高级别上尿路尿路上皮癌的男性/女性参与者，（UTUC 可通过直接可视化和活检，或通过 3 维成像进行诊断和阳性尿液细胞学）将被纳入本研究。
2. 患者必须拒绝根治性肾输尿管切除术 (RNU)，或者在医学上不适合手术。 临床团队认为，要在医学上不合格，患者必须在术中或围手术期发生并发症的风险很高，这会对发病率和死亡率产生不利影响，包括 CKD 和 ESRD 的风险。

3. 受试者之前不得接受过局部晚期或转移性尿路上皮癌（在其他位置，如膀胱或对侧输尿管或肾盂）的全身治疗，但以下情况除外：

   1. 允许接受新辅助化疗并在治疗完成后 >12 个月复发的受试者
   2. 允许在膀胱切除术后接受辅助化疗并在治疗完成后 >12 个月内复发的受试者
4. 受试者必须在注册后 28 天内获得的腹部和骨盆 CT 或 MRI 以及胸部 CT 上没有转移性疾病或临床淋巴结肿大的证据（淋巴结 ≥ 1.5 cm 需要进行阴性活检以确认没有受累). 淋巴结 ≥ 1.5 cm 且活检被认为不可行的患者不符合条件。 碱性磷酸酶升高或可疑骨痛的患者也应进行基线骨扫描以评估骨转移。
5. 受试者必须年满 18 岁。
6. 档案肿瘤组织可用于资格。 如果没有足够的存档肿瘤样本或无法评估，则可以进行新的活检样本（见第 7.5 节）。
7. 受试者的 ECOG 表现状态分数必须为 0 或 1

8. 受试者必须具有足够的血液学和器官功能，如表 3 中基线实验室值所定义。允许输注红细胞以满足资格标准。

   表 3 - 基线实验室值

   血液学：

   ANC：≥1500/μL 血小板：≥100,000/μL 血红蛋白：≥9.0 g/dL 或 ≥5.6 mmol/L

   肾脏：

   测量或计算的肌酐清除率 (CrCl)（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）：≥30 mL/min

   肝脏：

   总胆红素：≤1.5 × ULN AST (SGOT) 和 ALT (SGPT)：对轻度肝功能不全患者（总胆红素 1 至 1.5 × ULN 和 AST，或总胆红素≤ ULN 和 AST >ULN）。

   凝血：

   国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶 (aPTT)：≤1.5 × ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在预期抗凝治疗的治疗范围内

9. 具有生育潜力的女性受试者是任何出生的女性，其经历过月经初潮并且未进行绝育手术（例如，子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术）或尚未完成绝经。 绝经在临床上被定义为 45 岁以上的人在没有其他生物学、生理学或药理学原因的情况下闭经 12 个月。 具有生育潜力的女性受试者必须满足以下条件：

   • 同意在研究期间和最后一剂研究药物后至少 6 个月内不要尝试怀孕。
   • 必须在研究药物给药前 1 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性（最低灵敏度为 25 mIU/mL 或等效单位的 β 人绒毛膜促性腺激素 [β-hCG]）。 具有假阳性结果和阴性妊娠状态记录验证的女性受试者有资格参与。
   • 如果异性恋活跃，必须始终如一地使用高效的节育方法，失败率低于 1%（如附录 L 中所述），从筛选开始，在整个研究期间，以及最后一剂后至少 6 个月研究药物。
   • 女性受试者必须同意从筛选开始到整个研究期间不进行母乳喂养或捐献卵子，并且在最后一次研究药物给药后至少 6 个月内不进行母乳喂养或捐献卵子。

10. 可以生育孩子的男性受试者是任何生来有睾丸且未接受手术绝育（例如，输精管结扎术随后进行临床试验证明手术有效）的男性。 可以生育的男性受试者，必须满足以下条件：

    • 从筛选开始到整个研究期间，以及研究药物最后一剂后至少 6 个月内，不得捐献精子。 男性受试者将被告知研究治疗对生殖功能和生育能力的负面风险。 在治疗之前，应建议男性受试者寻求有关生育力保存和精子冷冻保存的信息。
    • 必须始终如一地使用高效的节育方法，失败率低于 1%（如附录 L 中所述），从筛选开始一直持续到整个研究期间，并在研究药物最后一次给药后至少持续 6 个月。
    • 有怀孕或哺乳伙伴的男性受试者必须始终使用 2 种避孕方法中的一种，以防止在怀孕期间或伙伴在整个研究期间进行母乳喂养的二次暴露于精液（如附录 L 中所述），以及研究药物最后一次给药后至少 6 个月。
11. 受试者必须提供书面知情同意书。

排除标准：

1. 先前接受过 enfortumab vedotin 或其他基于 MMAE 的 ADC 的受试者。
2. 先前接受过 PD-(L)-1 抑制剂治疗任何恶性肿瘤的受试者，包括早期 UC，定义为 PD-1 抑制剂或 PD-L1 抑制剂（包括但不限于 atezolizumab、pembrolizumab、nivolumab、 durvalumab 或 avelumab）。
3. 先前曾接受过针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（包括但不限于 CD137 激动剂、CTLA-4 抑制剂或 OX-40 激动剂）的药物治疗的受试者。
4. 接受过排除标准 1-3 未另外禁止的化疗、生物制剂或研究药物的抗癌治疗的受试者，且在研究治疗首次给药前 4 周未完成（正在进行的激素/抗激素治疗，例如，用于乳腺癌癌症，是允许的，前提是受试者符合排除标准 14) 的条件。
5. 患有不受控制的糖尿病的受试者。 不受控制的糖尿病定义为血红蛋白 A1c (HbA1c) ≥8% 或 HbA1c 7% 至
6. 具有估计预期寿命的受试者
7. 患有持续性感觉或运动神经病 2 级或更高级别的受试者。
8. 具有与先前治疗（包括放疗或手术）相关的持续临床显着毒性的受试者尚未解决至 ≤ 1 级或恢复到基线。
9. 目前在治疗开始时正在接受针对活动性感染（病毒、细菌或真菌）的全身抗菌治疗。 允许常规抗菌预防。
10. 已知活动性乙型肝炎（定义为 HBsAg 反应性）或已知活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染的受试者，如果国家卫生当局要求，则需要检测乙型肝炎和丙型肝炎。 如果已经记录了 12 周的持续病毒学反应，则允许接受丙型肝炎感染治愈性治疗的受试者。
11. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行检测。
12. 患有需要高剂量类固醇（>10 毫克/天泼尼松或等效物）或其他免疫抑制药物的病症的受试者被排除在外。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇。 肾上腺功能不全的受试者允许使用生理替代剂量的皮质类固醇。
13. 患有非黑色素瘤皮肤癌和生化复发性前列腺癌以外的另一种活动性第二恶性肿瘤的受试者。 已完成所有必要治疗且被认为复发风险低于 30% 的受试者不被视为患有活动性第二恶性肿瘤并且有资格入组。

14. 患者可能有可切除的膀胱或对侧上尿路尿路上皮癌病史（包括新辅助化疗），只要患者符合以下条件之一：

    • pT0、Tis 或 T1N0，并且在手术或化疗后 2 年以上没有疾病迹象 (NED)；
    • 手术或化疗超过 3 年的 pT2-3aN0 和 NED；要么
    • >pT3b，或 N+ 和 NED 手术或化疗超过 5 年。
    • 双侧伴随 HG UTUC 的患者将根据具体情况考虑方案。
15. 受试者在治疗开始前 6 个月内有脑血管事件（中风或短暂性脑缺血发作）、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或符合 NYHA IV 级心脏症状的病史（附录 D）。
16. 在治疗开始前 2 周内接受过放疗的受试者。 在开始研究治疗之前，受试者必须从干预的毒性中充分恢复。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。
17. 在治疗开始前 4 周内接受过大手术的受试者。 在开始研究治疗之前，受试者必须已经从干预引起的并发症中充分康复。
18. 已知对 enfortumab vedotin 药物制剂中包含的任何 enfortumab vedotin 赋形剂（包括组氨酸、海藻糖二水合物和聚山梨酯 20）有严重（≥ 3 级）超敏反应的受试者。 已知对 pembrolizumab 药物制剂中包含的任何 pembrolizumab 赋形剂严重（≥ 3 级）超敏反应的受试者。 已知对研究者选择用于研究治疗的铂类药物有严重（≥ 3 级）超敏反应的受试者。 已知对吉西他滨有严重（≥ 3 级）超敏反应的受试者。
19. 患有活动性角膜炎或角膜溃疡的受试者。 如果研究者认为疾病得到充分治疗，则允许患有浅表点状角膜炎的受试者。

20. 过去 2 年需要全身治疗的自身免疫性疾病病史（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。

    1. 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素、肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
    2. 简短的 （
    3. 不排除患有白斑病、牛皮癣、1 型糖尿病、甲状腺功能减退症或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者。
    4. 不排除需要间歇使用支气管扩张剂、吸入类固醇或局部类固醇注射的受试者。
    5. 甲状腺功能减退症通过激素替代或 Sjögren 综合征稳定的受试者不会被排除在外。
21. 有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎、药物性肺炎、特发性肺炎病史或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎证据的受试者。 有（非感染性）肺炎/间质性肺病史，需要类固醇或目前患有肺炎/间质性肺病。

22. 接受过同种异体干细胞或实体器官移植的受试者。

    在治疗开始前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗的受试者。 允许使用灭活疫苗。

    注意：任何在特定国家/地区获得许可的 COVID-19 疫苗（包括紧急使用疫苗）都可以用于研究，只要它们是 mRNA 疫苗、腺病毒疫苗或灭活疫苗即可。 这些疫苗将像任何其他伴随疗法一样进行治疗。 不允许使用研究性疫苗（即未经许可或批准用于紧急情况的疫苗）。

23. 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
24. 患有活动性结核病的受试者
25. 研究者认为患有另一种基础疾病的受试者会损害受试者接受或耐受计划治疗和随访的能力；任何已知的会干扰配合研究要求的精神或物质滥用障碍。