遺伝性DAO欠乏症と下部尿路症状 (DAO-LUTS)

下部尿路症状 (LUTS) には、さまざまな症状とさまざまな原因が含まれますが、そのメカニズムと病因は十分に定義されていません。 それらは有病率が高く、不快感を引き起こし、生活の質を変えます。 通常、それらは高齢に関連していると考えられており、ほとんどの科学的研究と臨床ガイドラインはこれらの患者を対象としています. しかし、多くの若い患者は排尿生活の質を変える症状を示しています。 病因は多因子性であり、その原因は膀胱の機能不全とその排出に起因します。前立腺、尿道、括約筋を含みます。下部尿路の神経学的神経支配、および併存疾患。 EPIC 研究では、LUTS の有病率は年齢とともに増加し、18 ～ 39 歳のグループでは 51%、40 ～ 59 歳では 62%、60 歳以上の患者では最大 80% になることが観察されました。 若者では、排尿症状 (19.9%) よりも運搬障害 (37.5%) の方が一般的でした (Irwin et al., 2006)。

若い患者の症状の病因は、過活動膀胱 (OAB)、良性過形成 (BPH)、膀胱頸部機能不全、尿道狭窄、薬物乱用、および/または神経障害に関連しています。 根本的な原因は完全には解明されておらず、元に戻すこともできないため、ほとんどの予防アドバイスは不十分です。 臨床ガイドラインでは、ライフスタイルの変更に関する推奨事項を提供しています。就寝前の数時間の水分制限、刺激のある飲み物の回避、気を散らすテクニック、膀胱トレーニング、骨盤底運動、慢性的な投薬の見直しとスケジュールの再調整、減量 (過体重の場合)、便秘と日中の十分な水分摂取。 それにもかかわらず、これらの推奨事項で症状を改善できる患者はほとんどいません。 治療の次のステップはすでに薬理学的になっています。 α遮断薬、抗コリン薬、抗ムスカリン薬、β刺激薬、および5つのα還元酵素阻害薬が作用します。 これらの治療法は、特定の患者では有用かもしれませんが、若い人では失敗が当たり前で、手術が必要になることがよくあります。 どちらの治療法も、副作用に対処しなければならない患者に関連する罹患率、生活の質のための薬物への依存、および結果として生じる経済的費用を意味します。 健康レベルでは、コストが高くなります。有病率の増加と人口の高齢化により、人的資源、時間的資源、および経済的資源の大幅な消費が進行していると想定しています。

酵素ジアミンオキシダーゼ (DAO) は、第 7 染色体 (7q-34-36) に位置する AOC1 遺伝子 (OMIM#104610) によってコードされる酵素です (Barbry et al., 1990)。 これは、原形質膜の小胞構造に保存される分泌タンパク質です。 これは、細胞外ヒスタミンの分解に関与しています (Novotny et al., 1994, Chassande et al., 1994)。 哺乳動物では、DAO は主に小腸で発現し、腸絨毛に局在します (Schwelberger and Bodner, 1997, Schwelberger et al., 1998)。 DAO の低濃度または活性障害の結果としてのヒスタミン分解の減少は、血漿中への蓄積と、さまざまな臓器や組織におけるヒスタミン受容体の遍在分布による広範囲の悪影響の発生につながる可能性があります (Schnedl et al., 2019) (Comas-Basté et al., 2020)。

臨床診療によると、DAO 欠乏症は一般人口の 15% に影響を与えると推定されています。 それには遺伝的背景があるかもしれません。 この意味で、DAO をコードする遺伝子の多型は詳細に分析されており、その活性を変化させる可能性がある 50 を超える非同義の一塩基多型 (SNP) が特定されています。 白人の個人に影響を与え、酵素活性の低下をもたらす 3 つの最も関連性の高い SNP は、c.47C>T (rs10156191)、c.995C>T (rs1049742)、c.1990C>G (rs1049793) です (Ayuso et al., 2007) (ガルシア・マルティンら、2007)。 次の頻度は、スペインの白人個人の間でこれらの AOC1 バリアント (95% 信頼区間) について説明されています: rs10156191、25.4% (20.16-30.58)、 rs1049742, 6.3% (3.42 -9.26) および rs1049793, 30.6% (25.1 -36.1) ) (Ayuso et al., 2007)。

さらに、AOC1 遺伝子のプロモーター領域に存在する別の SNP も同定されており、頻度は 41.7% で、DAO 転写活性の低下と関連しています: c.-691G>T (rs2052129) (Maintz et al.ら、2011)。

尿路症状と DAO 欠乏症 オーストリアの研究者は最近、DAO 欠乏症と診断された患者の臨床症状を分析しました。 彼らは、呼吸器および皮膚科の症状に加えて、胃腸管、神経および心血管系を含む幅広い症状を説明しました (Schnedl et al., 2019)。 神経系に関しては、片頭痛の確定診断を受けた患者では、DAO 欠損症の有病率は 87% です (Izquierdo-Casas et al., 2018)。 同時に、予備データでは、注意欠陥多動性障害 (ADHD) の小児コホートで約 77%、臨床的に診断された線維筋痛症患者で 75% の有病率が示されています。 ヒスタミンは尿路に関与しており (Stromberga et al., 2019)、排尿筋だけでなく固有層や尿路上皮にも影響を及ぼします。 これにより、筋肉の緊張が高まり、自発的な収縮の頻度と振幅が増加します。 ヒスタミンは最近、膀胱感覚に影響を与え、脊髄感覚求心性神経に影響を与え、感覚切迫感を引き起こすことも示されています (Grundy et al., 2020)。

この研究の目的は、LUTS 患者における DAO 欠損症の有病率を推定し、これらの症状の病態生理学におけるヒスタミン蓄積の潜在的な役割を調査することです。