Genetický deficit DAO a příznaky dolních močových cest (DAO-LUTS)

Symptomy dolních močových cest (LUTS) zahrnují různé symptomy a různé příčiny, ale jejich mechanismus a etiologie nejsou dobře definovány. Mají vysokou prevalenci a způsobují nepohodlí a mění kvalitu života. Obvykle se mělo za to, že jsou spojeny s pokročilým věkem a většina vědeckých studií a klinických doporučení je zaměřena na tyto pacienty. Mnoho mladých pacientů však vykazuje příznaky, které mění kvalitu jejich mikčního života. Etiologie je multifaktoriální, příčiny se připisují dysfunkci močového měchýře a jeho vyprazdňování; včetně prostaty, močové trubice a svěrače; neurologická inervace dolních močových cest a lékařské komorbidity. Ve studii EPIC pozorovali, že prevalence LUTS se zvyšuje s věkem, z 51 % ve věkové skupině 18–39 let, 62 % mezi 40–59 lety a až 80 % u pacientů starších 60 let. U mladých lidí byly poruchy přenášení častější (37,5 %) než symptomy močení (19,9 %) (Irwin et al., 2006).

Etiologie symptomů u mladých pacientů souvisí s hyperaktivním močovým měchýřem (OAB), benigní hyperplazií (BPH), dysfunkcí hrdla močového měchýře, stenózou močové trubice, zneužíváním léků a/nebo neurologickými poruchami. Protože základní příčiny nejsou plně známy a nelze je zvrátit, většina preventivních rad je vzácná. Klinická doporučení poskytují doporučení pro změny životního stylu: omezení příjmu tekutin v hodinách před spánkem, vyhýbání se stimulujícím nápojům, distrakční techniky, trénink močového měchýře a cvičení pánevního dna, chronická kontrola léků a úprava plánu, redukce hmotnosti (v případě nadváhy), léčba zácpa a dostatečný příjem tekutin během dne. Navzdory tomu jen velmi málo pacientů může pomocí těchto doporučení zlepšit své příznaky. Další krok léčby se již stává farmakologickým; kde začnou působit alfa-blokátory, anticholinergika, antimuskarinika, betamimetika a inhibitory 5-alfa-reduktázy. Tato léčba může být užitečná u některých pacientů, ale u mladých lidí je selhání normou a často je nutná operace. Obě terapie implikují morbiditu spojenou s pacientem, který se musí potýkat s nežádoucími účinky, závislost na lécích pro kvalitu života a následné ekonomické náklady. Na úrovni zdraví jsou náklady vysoké; Předpokládá značnou spotřebu lidských, časových a ekonomických zdrojů v progresi v důsledku rostoucí prevalence a stárnutí populace.

Enzym diaminoxidáza (DAO) je enzym kódovaný genem AOC1 (OMIM#104610), umístěným na chromozomu 7 (7q-34-36) (Barbry et al., 1990). Jde o sekreční protein uložený ve vezikulárních strukturách plazmatické membrány. Je zodpovědný za degradaci extracelulárního histaminu (Novotný et al., 1994, Chassande et al., 1994). U savců je DAO exprimován hlavně v tenkém střevě a lokalizován ve střevních klcích (Schwelberger a Bodner, 1997, Schwelberger et al., 1998). Snížená degradace histaminu jako důsledek nízké koncentrace nebo zhoršené aktivity DAO může vést k jeho akumulaci v plazmě a výskytu široké škály nežádoucích účinků v důsledku všudypřítomné distribuce histaminových receptorů v různých orgánech a tkáních (Schnedl et al., 2019) (Comas-Basté et al., 2020).

Odhaduje se, že nedostatek DAO postihuje podle klinické praxe 15 % běžné populace. Může mít genetické pozadí. V tomto smyslu byly do hloubky analyzovány polymorfismy genu, který kóduje DAO, a bylo identifikováno více než 50 nesynonymních jednonukleotidových polymorfismů (SNP), které mohou změnit jeho aktivitu. Tři nejvýznamnější SNP ovlivňující kavkazské jedince a vedoucí ke snížení jejich enzymatické aktivity jsou c.47C>T (rs10156191), c.995C>T (rs1049742), c.1990C>G (rs1049793) (Ayuso et al., 2007) (García-Martín et al., 2007). Následující frekvence byly popsány pro tyto varianty AOC1 (95% interval spolehlivosti) mezi španělskými kavkazskými jednotlivci: rs10156191, 25,4 % (20,16-30,58), rs1049742, 6,3 % (3,42 -9,26) a rs1049793, 30,6 % (25,1 -36,1)) (Ayuso et al., 2007).

Kromě toho byl také identifikován další SNP přítomný v promotorové oblasti genu AOC1, s frekvencí 41,7 %, což bylo spojeno se snížením transkripční aktivity DAO: c.-691G>T (rs2052129) (Maintz et al., 2011).

Symptomy močového traktu a nedostatek DAO Rakouští vědci nedávno analyzovali klinické projevy vyjádřené pacienty s diagnostikovaným nedostatkem DAO. Popsali širokou škálu příznaků zahrnujících gastrointestinální trakt, nervový a kardiovaskulární systém, kromě respiračních a dermatologických příznaků (Schnedl et al., 2019). Pokud jde o nervový systém, u pacientů s potvrzenou diagnózou migrény má deficit DAO prevalenci 87 % (Izquierdo-Casas et al., 2018). Současně předběžné údaje ukázaly prevalenci kolem 77 % v dětské kohortě s poruchou pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) a 75 % u pacientů s klinicky diagnostikovanou fibromyalgií. Histamin se účastní močového traktu (Stromberga et al., 2019), ovlivňuje nejen detruzor, ale také lamina propria a urotel. Způsobuje zvýšení svalového napětí a frekvenci a amplitudu spontánních kontrakcí. Nedávno se také ukázalo, že histamin ovlivňuje pocit močového měchýře, ovlivňuje spinální senzorickou aferentaci a způsobuje senzorickou urgenci (Grundy et al., 2020).

Cílem této studie je odhadnout prevalenci deficitu DAO u pacientů s LUTS a prozkoumat potenciální roli akumulace histaminu v patofyziologii těchto symptomů.