Deficit genetico di DAO e sintomi del tratto urinario inferiore (DAO-LUTS)

I sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) comprendono diversi sintomi e diverse cause, ma il loro meccanismo e la loro eziologia non sono ben definiti. Hanno un'alta prevalenza e causano disagio e alterano la qualità della vita. Di solito si ritiene che siano associati all'età avanzata e la maggior parte degli studi scientifici e delle linee guida cliniche sono rivolti a questi pazienti. Tuttavia, molti giovani pazienti mostrano sintomi che alterano la loro qualità di vita durante lo svuotamento. L'eziologia è multifattoriale, le cause sono da attribuire alla disfunzione vescicale e al suo svuotamento; compresa la prostata, l'uretra e lo sfintere; l'innervazione neurologica del tratto urinario inferiore e le comorbilità mediche. Nello studio EPIC, hanno osservato che la prevalenza di LUTS aumenta con l'età, dal 51% nella fascia di età 18-39 anni, al 62% tra 40-59 anni e fino all'80% nei pazienti di età superiore ai 60 anni. Nei giovani, i disturbi del trasporto erano più comuni (37,5%) rispetto ai sintomi di svuotamento (19,9%) (Irwin et al., 2006).

L'eziologia dei sintomi nei pazienti giovani è stata correlata a vescica iperattiva (OAB), iperplasia benigna (IPB), disfunzione del collo vescicale, stenosi uretrale, abuso di droghe e/o disturbi neurologici. Poiché le cause sottostanti non sono completamente note e non possono essere invertite, la maggior parte dei consigli di prevenzione è scarsa. Le linee guida cliniche forniscono raccomandazioni per i cambiamenti dello stile di vita: restrizione dei liquidi nelle ore che precedono il sonno, evitare bevande stimolanti, tecniche di distrazione, allenamento della vescica ed esercizi per il pavimento pelvico, revisione cronica dei farmaci e riaggiustamento del programma, riduzione del peso (in caso di sovrappeso), trattamento di costipazione e un'adeguata assunzione di liquidi durante il giorno. Nonostante ciò, pochissimi pazienti possono migliorare i loro sintomi con queste raccomandazioni. La fase successiva del trattamento diventa già farmacologica; dove entrano in azione gli alfa-bloccanti, gli anticolinergici, gli antimuscarinici, i betamimetici e gli inibitori della 5 alfa-reduttasi. Questi trattamenti possono essere utili in alcuni pazienti, ma nei giovani il fallimento è la norma e spesso è necessario un intervento chirurgico. Entrambe le terapie implicano la morbilità associata al paziente, che deve fare i conti con gli effetti avversi, la dipendenza da un farmaco per la propria qualità di vita, e il conseguente dispendio economico. A livello sanitario il costo è alto; Presuppone un consumo significativo di risorse umane, temporali ed economiche, in progressione a causa della crescente prevalenza e dell'invecchiamento della popolazione.

L'enzima diammina ossidasi (DAO) è un enzima codificato dal gene AOC1 (OMIM#104610), localizzato sul cromosoma 7 (7q-34-36) (Barbry et al., 1990). È una proteina secretoria immagazzinata nelle strutture vescicolari della membrana plasmatica. È responsabile della degradazione dell'istamina extracellulare (Novotny et al., 1994, Chassande et al., 1994). Nei mammiferi, la DAO è principalmente espressa nell'intestino tenue e localizzata nei villi intestinali (Schwelberger e Bodner, 1997, Schwelberger et al., 1998). La ridotta degradazione dell'istamina come conseguenza della bassa concentrazione o dell'attività ridotta della DAO può portare al suo accumulo nel plasma e al verificarsi di un'ampia gamma di effetti avversi dovuti alla distribuzione ubiquitaria dei recettori dell'istamina in diversi organi e tessuti (Schnedl et al., 2019) (Comas-Basté et al., 2020).

Si stima che il deficit di DAO colpisca il 15% della popolazione generale, secondo la pratica clinica. Potrebbe avere un background genetico. In questo senso sono stati analizzati in modo approfondito i polimorfismi del gene che codifica per DAO e sono stati individuati più di 50 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) non sinonimi che possono alterarne l'attività. I tre SNP più rilevanti che colpiscono gli individui caucasici e che portano a una riduzione della loro attività enzimatica sono c.47C>T (rs10156191), c.995C>T (rs1049742), c.1990C>G (rs1049793) (Ayuso et al., 2007) (García-Martín et al., 2007). Le seguenti frequenze sono state descritte per queste varianti AOC1 (intervallo di confidenza 95%) tra gli individui caucasici spagnoli: rs10156191, 25,4% (20,16-30,58), rs1049742, 6,3% (3,42 -9,26) e rs1049793, 30,6% (25,1 -36,1)) (Ayuso et al., 2007).

Inoltre, è stato identificato anche un altro SNP presente nella regione del promotore del gene AOC1, con una frequenza del 41,7%, che è stato associato a una diminuzione dell'attività trascrizionale DAO: c.-691G>T (rs2052129) (Maintz et al., 2011).

Sintomi delle vie urinarie e carenza di DAO Ricercatori austriaci hanno recentemente analizzato le manifestazioni cliniche espresse dai pazienti con diagnosi di carenza di DAO. Hanno descritto un'ampia gamma di sintomi che coinvolgono il tratto gastrointestinale, i sistemi nervoso e cardiovascolare, oltre ai sintomi respiratori e dermatologici (Schnedl et al., 2019). Per quanto riguarda il sistema nervoso, nei pazienti con diagnosi confermata di emicrania, il deficit di DAO ha una prevalenza dell'87% (Izquierdo-Casas et al., 2018). Allo stesso tempo, i dati preliminari hanno mostrato una prevalenza di circa il 77% in una coorte pediatrica di disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) e del 75% nei pazienti con fibromialgia diagnosticata clinicamente. L'istamina è coinvolta nel tratto urinario (Stromberga et al., 2019), colpendo non solo il detrusore ma anche la lamina propria e l'urotelio. Provoca un aumento della tensione muscolare e della frequenza e ampiezza delle contrazioni spontanee. Recentemente è stato anche dimostrato che l'istamina influisce sulla sensazione della vescica, influenzando le afferenze sensoriali spinali e causando urgenza sensoriale (Grundy et al., 2020).

L'obiettivo di questo studio è di stimare la prevalenza del deficit di DAO nei pazienti con LUTS e di esplorare il potenziale ruolo dell'accumulo di istamina nella fisiopatologia di questi sintomi.