Genetische DAO-deficiëntie en lagere urinewegsymptomen (DAO-LUTS)

Lagere urinewegsymptomen (LUTS) omvatten verschillende symptomen en verschillende oorzaken, maar hun mechanisme en etiologie zijn niet goed gedefinieerd. Ze hebben een hoge prevalentie en veroorzaken ongemak en veranderen de kwaliteit van leven. Meestal wordt aangenomen dat ze verband houden met gevorderde leeftijd en de meeste wetenschappelijke onderzoeken en klinische richtlijnen zijn gericht op deze patiënten. Veel jonge patiënten vertonen echter symptomen die de levenskwaliteit van hun mictie veranderen. De etiologie is multifactorieel, de oorzaken worden toegeschreven aan blaasdisfunctie en het ledigen ervan; inclusief de prostaat, urethra en sluitspier; de neurologische innervatie van de lagere urinewegen en medische comorbiditeiten. In de EPIC-studie zagen ze dat de prevalentie van LUTS toeneemt met de leeftijd, van 51% in de leeftijdsgroep van 18-39 jaar, 62% tussen 40-59 jaar en tot 80% bij patiënten ouder dan 60 jaar. Bij jongeren kwamen draagstoornissen vaker voor (37,5%) dan mictiesymptomen (19,9%) (Irwin et al., 2006).

De etiologie van de symptomen bij jonge patiënten is in verband gebracht met een overactieve blaas (OAB), goedaardige hyperplasie (BPH), disfunctie van de blaashals, urethrale stenose, drugsmisbruik en/of neurologische aandoeningen. Omdat de onderliggende oorzaken niet volledig bekend zijn en niet ongedaan kunnen worden gemaakt, zijn de meeste preventieadviezen schaars. De klinische richtlijnen geven aanbevelingen voor veranderingen in levensstijl: vochtbeperking in de uren voor het slapengaan, vermijden van stimulerende dranken, afleidingstechnieken, blaastraining en bekkenbodemoefeningen, chronische medicatieherziening en aanpassing van het schema, gewichtsafname (bij overgewicht), behandeling van obstipatie en voldoende vochtinname gedurende de dag. Desondanks kunnen zeer weinig patiënten hun symptomen verbeteren met deze aanbevelingen. De volgende behandelingsstap wordt al farmacologisch; waar alfablokkers, anticholinergica, antimuscarinica, betamimetica en 5-alfa-reductaseremmers in actie komen. Deze behandelingen kunnen nuttig zijn bij bepaalde patiënten, maar bij jonge mensen is falen de norm en is vaak een operatie nodig. Beide therapieën impliceren morbiditeit geassocieerd met de patiënt, die te maken heeft met bijwerkingen, afhankelijkheid van een medicijn voor hun kwaliteit van leven, en de daaruit voortvloeiende economische kosten. Op gezondheidsniveau zijn de kosten hoog; Het veronderstelt een aanzienlijk verbruik van menselijke, tijdelijke en economische hulpbronnen, in toenemende mate als gevolg van de toenemende prevalentie en vergrijzing van de bevolking.

Het enzym diamineoxidase (DAO) is een enzym dat wordt gecodeerd door het AOC1-gen (OMIM#104610), gelokaliseerd op chromosoom 7 (7q-34-36) (Barbry et al., 1990). Het is een secretorisch eiwit dat is opgeslagen in vesiculaire structuren van het plasmamembraan. Het is verantwoordelijk voor de afbraak van extracellulair histamine (Novotny et al., 1994; Chassande et al., 1994). Bij zoogdieren wordt DAO voornamelijk tot expressie gebracht in de dunne darm en gelokaliseerd in darmvlokken (Schwelberger en Bodner, 1997, Schwelberger et al., 1998). Verminderde afbraak van histamine als gevolg van een lage concentratie of verminderde activiteit van DAO kan leiden tot accumulatie in het plasma en het optreden van een breed scala aan bijwerkingen als gevolg van de alomtegenwoordige verdeling van histaminereceptoren in verschillende organen en weefsels (Schnedl et al., Schnedl et al., 2019) (Comas-Basté et al., 2020).

Geschat wordt dat DAO-deficiëntie 15% van de algemene bevolking treft, volgens de klinische praktijk. Het kan een genetische achtergrond hebben. In die zin zijn de polymorfismen van het gen dat codeert voor DAO diepgaand geanalyseerd en zijn er meer dan 50 niet-synonieme single nucleotide polymorphisms (SNP's) geïdentificeerd die de activiteit ervan kunnen veranderen. De drie meest relevante SNP's die van invloed zijn op blanke individuen en leiden tot een vermindering van hun enzymatische activiteit zijn c.47C>T (rs10156191), c.995C>T (rs1049742), c.1990C>G (rs1049793) (Ayuso et al., 2007) (García-Martín et al., 2007). De volgende frequenties zijn beschreven voor deze AOC1-varianten (95% betrouwbaarheidsinterval) onder Spaanse blanke individuen: rs10156191, 25,4% (20,16-30,58), rs1049742, 6,3% (3,42 -9,26) en rs1049793, 30,6% (25,1 -36,1) ) (Ayuso et al., 2007).

Bovendien is er ook een andere SNP geïdentificeerd die aanwezig is in het promotorgebied van het AOC1-gen, met een frequentie van 41,7%, die in verband is gebracht met een afname van de DAO-transcriptieactiviteit: c.-691G>T (rs2052129) (Maintz et al. al., 2011).

Urinewegsymptomen en DAO-deficiëntie Oostenrijkse onderzoekers analyseerden onlangs de klinische manifestaties van patiënten met de diagnose DAO-deficiëntie. Ze beschreven een breed scala aan symptomen met betrekking tot het maagdarmkanaal, het zenuwstelsel en het cardiovasculaire systeem, naast ademhalings- en dermatologische symptomen (Schnedl et al., 2019). Wat het zenuwstelsel betreft, heeft DAO-deficiëntie bij patiënten met een bevestigde diagnose van migraine een prevalentie van 87% (Izquierdo-Casas et al., 2018). Tegelijkertijd hebben voorlopige gegevens een prevalentie van ongeveer 77% aangetoond in een pediatrisch cohort van Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) en 75% bij patiënten met klinisch gediagnosticeerde fibromyalgie. Histamine is betrokken bij de urinewegen (Stromberga et al., 2019) en tast niet alleen de detrusor aan, maar ook de lamina propria en het urotheel. Het veroorzaakt een toename van de spierspanning en de frequentie en amplitude van spontane samentrekkingen. Recentelijk is ook aangetoond dat histamine het blaasgevoel beïnvloedt, spinale sensorische afferenten beïnvloedt en sensorische urgentie veroorzaakt (Grundy et al., 2020).

Het doel van deze studie is om de prevalentie van DAO-deficiëntie bij patiënten met LUTS te schatten en om de mogelijke rol van histamine-accumulatie in de pathofysiologie van deze symptomen te onderzoeken.