Генетический дефицит DAO и симптомы нижних мочевыводящих путей (DAO-LUTS)

Симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП) включают разные симптомы и разные причины, но их механизм и этиология четко не определены. Они имеют высокую распространенность, вызывают дискомфорт и изменяют качество жизни. Обычно считается, что они связаны с преклонным возрастом, и большинство научных исследований и клинических руководств нацелены на этих пациентов. Однако у многих молодых пациентов проявляются симптомы, которые изменяют качество их жизни при мочеиспускании. Этиология многофакторная, причины связаны с дисфункцией мочевого пузыря и его опорожнением; включая простату, уретру и сфинктер; неврологическая иннервация нижних мочевыводящих путей и сопутствующие заболевания. В исследовании EPIC они наблюдали, что распространенность СНМП увеличивается с возрастом: с 51% в возрастной группе 18-39 лет, 62% в возрасте 40-59 лет и до 80% у пациентов старше 60 лет. У молодых людей нарушения опорно-двигательного аппарата встречались чаще (37,5%), чем симптомы мочеиспускания (19,9%) (Irwin et al., 2006).

Этиология симптомов у молодых пациентов была связана с гиперактивным мочевым пузырем (ГАМП), доброкачественной гиперплазией (ДГПЖ), дисфункцией шейки мочевого пузыря, стенозом уретры, злоупотреблением наркотиками и/или неврологическими расстройствами. Поскольку основные причины полностью не известны и не могут быть устранены, большинство советов по профилактике скудны. Клинические руководства содержат рекомендации по изменению образа жизни: ограничение жидкости за несколько часов до сна, отказ от стимулирующих напитков, методы отвлечения внимания, тренировка мочевого пузыря и упражнения для мышц тазового дна, постоянный пересмотр лекарств и корректировка графика, снижение веса (в случае избыточного веса), лечение запоры и достаточное потребление жидкости в течение дня. Несмотря на это, очень немногие пациенты могут улучшить свои симптомы с помощью этих рекомендаций. Следующим этапом лечения уже становится фармакологический; где вступают в действие альфа-адреноблокаторы, антихолинергические, антимускариновые, бетамиметики и ингибиторы 5-альфа-редуктазы. Эти методы лечения могут быть полезны у некоторых пациентов, но у молодых людей неудача является нормой, и часто требуется хирургическое вмешательство. Обе терапии подразумевают заболеваемость, связанную с пациентом, которому приходится иметь дело с побочными эффектами, зависимостью качества жизни от лекарств и, как следствие, экономическими расходами. На уровне здоровья цена высока; Он предполагает значительный расход человеческих, временных и экономических ресурсов, прогрессирующий из-за растущей распространенности и старения населения.

Фермент диаминоксидаза (DAO) представляет собой фермент, кодируемый геном AOC1 (OMIM#104610), расположенным на хромосоме 7 (7q-34-36) (Barbry et al., 1990). Это секреторный белок, хранящийся в везикулярных структурах плазматической мембраны. Он отвечает за деградацию внеклеточного гистамина (Novotny et al., 1994; Chassande et al., 1994). У млекопитающих DAO в основном экспрессируется в тонком кишечнике и локализуется в кишечных ворсинках (Schwelberger and Bodner, 1997, Schwelberger et al., 1998). Снижение деградации гистамина вследствие низкой концентрации или нарушения активности ДАО может приводить к его накоплению в плазме и возникновению широкого спектра неблагоприятных эффектов вследствие повсеместного распределения гистаминовых рецепторов в различных органах и тканях (Schnedl et al., 2019) (Комас-Басте и др., 2020).

Согласно клинической практике, дефицитом DAO страдают 15% населения в целом. Это может иметь генетический фон. В этом смысле полиморфизмы гена, кодирующего DAO, были тщательно проанализированы, и было идентифицировано более 50 несинонимичных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), которые могут изменять его активность. Три наиболее важных SNP, влияющих на представителей европеоидной расы и приводящих к снижению их ферментативной активности, — это c.47C>T (rs10156191), c.995C>T (rs1049742), c.1990C>G (rs1049793) (Ayuso et al., 2007) (Гарсия-Мартин и др., 2007). Для этих вариантов AOC1 были описаны следующие частоты (95% доверительный интервал) среди испанских лиц европеоидной расы: rs10156191, 25,4% (20,16-30,58), rs1049742, 6,3% (3,42–9,26) и rs1049793, 30,6% (25,1–36,1) (Ayuso et al., 2007).

Кроме того, идентифицирован еще один SNP, присутствующий в промоторной области гена AOC1, с частотой 41,7%, что связано со снижением транскрипционной активности DAO: c.-691G>T (rs2052129) (Maintz et al. др., 2011).

Симптомы мочевыводящих путей и дефицит ДАО Австрийские исследователи недавно проанализировали клинические проявления, выраженные у пациентов с диагнозом дефицита ДАО. Они описали широкий спектр симптомов, затрагивающих желудочно-кишечный тракт, нервную и сердечно-сосудистую системы, в дополнение к респираторным и дерматологическим симптомам (Schnedl et al., 2019). Что касается нервной системы, то у пациентов с подтвержденным диагнозом мигрени дефицит ДАО встречается у 87% (Izquierdo-Casas et al., 2018). В то же время предварительные данные показали распространенность синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) около 77% в педиатрической когорте и 75% у пациентов с клинически диагностированной фибромиалгией. Гистамин участвует в работе мочевыводящих путей (Stromberga et al., 2019), воздействуя не только на детрузор, но и на собственную пластинку и уротелий. Это вызывает увеличение мышечного напряжения, частоты и амплитуды спонтанных сокращений. Недавно также было показано, что гистамин влияет на чувствительность мочевого пузыря, влияя на спинальные сенсорные афференты и вызывая сенсорную императивность (Grundy et al., 2020).

Целью данного исследования является оценка распространенности дефицита ДАО у пациентов с СНМП и изучение потенциальной роли накопления гистамина в патофизиологии этих симптомов.