Geneettinen DAO-puutos ja alempien virtsateiden oireet (DAO-LUTS)

Alempien virtsateiden oireet (LUTS) sisältävät erilaisia ​​oireita ja eri syitä, mutta niiden mekanismia ja etiologiaa ei ole tarkasti määritelty. Ne ovat yleisiä ja aiheuttavat epämukavuutta ja heikentävät elämänlaatua. Yleensä on katsottu, että ne liittyvät korkeaan ikään, ja suurin osa tieteellisistä tutkimuksista ja kliinisistä ohjeista on suunnattu näille potilaille. Monilla nuorilla potilailla on kuitenkin oireita, jotka muuttavat heidän elämänlaatuaan. Etiologia on monitekijäinen, ja syyt johtuvat virtsarakon toimintahäiriöstä ja sen tyhjenemisestä; mukaan lukien eturauhanen, virtsaputki ja sulkijalihas; alempien virtsateiden neurologinen hermotus ja lääketieteelliset rinnakkaissairaudet. EPIC-tutkimuksessa he havaitsivat, että LUTS:n esiintyvyys lisääntyy iän myötä 51 prosentista 18–39-vuotiaiden ikäryhmässä, 62 prosentista 40–59-vuotiaiden välillä ja jopa 80 prosenttiin yli 60-vuotiailla potilailla. Nuorilla kantohäiriöt olivat yleisempiä (37,5 %) kuin virtsaamisoireet (19,9 %) (Irwin et al., 2006).

Nuorten potilaiden oireiden etiologia on liittynyt yliaktiiviseen rakkoon (OAB), hyvänlaatuiseen liikakasvuun (BPH), virtsarakon kaulan toimintahäiriöön, virtsaputken ahtautumiseen, huumeiden väärinkäyttöön ja/tai neurologisiin häiriöihin. Koska taustalla olevia syitä ei tunneta täysin eikä niitä voida kääntää, useimmat ehkäisyohjeet ovat niukkoja. Kliinisissä ohjeissa annetaan suosituksia elämäntapojen muutoksille: nesteen rajoittaminen tunteina ennen nukkumaanmenoa, virtsaavien juomien välttäminen, häiriötekijät, virtsarakon harjoittelu ja lantionpohjan harjoitukset, krooninen lääkityksen tarkistus ja aikataulun tarkistaminen, painonpudotus (ylipainon tapauksessa), ummetus ja riittävä nesteen saanti päivän aikana. Tästä huolimatta hyvin harvat potilaat voivat parantaa oireitaan näiden suositusten avulla. Hoidon seuraavasta vaiheesta tulee jo farmakologinen; jossa alfasalpaajat, antikolinergit, antimuskariinit, betamimeetit ja 5-alfa-reduktaasin estäjät alkavat toimia. Nämä hoidot voivat olla hyödyllisiä tietyille potilaille, mutta nuorilla epäonnistuminen on normaalia, ja usein tarvitaan leikkausta. Molemmat hoidot merkitsevät potilaaseen liittyvää sairastuvuutta, joka joutuu käsittelemään haittavaikutuksia, elämänlaatunsa riippuvuutta lääkkeestä ja siitä aiheutuvia taloudellisia kustannuksia. Terveyden tasolla kustannukset ovat korkeat; Se olettaa merkittävää inhimillisten, ajallisten ja taloudellisten resurssien kulumista, joka etenee lisääntyvän yleisyyden ja väestön ikääntymisen vuoksi.

Diamiinioksidaasientsyymi (DAO) on AOC1-geenin (OMIM#104610) koodaama entsyymi, joka sijaitsee kromosomissa 7 (7q-34-36) (Barbry et ai., 1990). Se on erittävä proteiini, joka on varastoitu plasmakalvon rakkularakenteisiin. Se on vastuussa ekstrasellulaarisen histamiinin hajoamisesta (Novotny et ai., 1994, Chassande et ai., 1994). Nisäkkäillä DAO ilmentyy pääasiassa ohutsuolessa ja paikallistuu suoliston villiin (Schwelberger ja Bodner, 1997, Schwelberger et ai., 1998). Vähentynyt histamiinin hajoaminen DAO:n alhaisen pitoisuuden tai heikentyneen aktiivisuuden seurauksena voi johtaa sen kertymiseen plasmaan ja monenlaisten haittavaikutusten esiintymiseen, koska histamiinireseptorit jakautuvat kaikkialla eri elimiin ja kudoksiin (Schnedl et al., 2019) (Comas-Basté et al., 2020).

Kliinisen käytännön mukaan DAO-puutos vaikuttaa 15 %:iin väestöstä. Sillä voi olla geneettinen tausta. Tässä mielessä DAO:ta koodaavan geenin polymorfismit on analysoitu perusteellisesti, ja yli 50 ei-synonyymiä yhden nukleotidin polymorfismia (SNP) on tunnistettu, jotka voivat muuttaa sen aktiivisuutta. Kolme tärkeintä SNP:tä, jotka vaikuttavat valkoihoisiin yksilöihin ja johtavat heidän entsymaattisen aktiivisuutensa vähenemiseen, ovat c.47C>T (rs10156191), c.995C>T (rs1049742), c.1990C>G (rs1049793) (Ayuso et al., 2007) (García-Martín et al., 2007). Seuraavat esiintymistiheydet on kuvattu näille AOC1-varianteille (95 %:n luottamusväli) espanjalaisten valkoihoisten henkilöiden keskuudessa: rs10156191, 25,4 % (20,16-30,58), rs1049742, 6,3 % (3,42 -9,26) ja rs1049793, 30,6 % (25,1 -36,1)) (Ayuso et ai., 2007).

Lisäksi AOC1-geenin promoottorialueella on myös tunnistettu toinen SNP, jonka esiintymistiheys on 41,7 %, mikä on yhdistetty DAO:n transkriptioaktiivisuuden laskuun: c.-691G>T (rs2052129) (Maintz et al., 2011).

Virtsateiden oireet ja DAO-puutos Itävaltalaiset tutkijat analysoivat äskettäin DAO-puutosdiagnoosin saaneiden potilaiden kliinisiä ilmenemismuotoja. He kuvasivat monenlaisia ​​oireita, jotka koskevat ruoansulatuskanavaa, hermostoa ja sydän- ja verisuonijärjestelmää hengitystie- ja dermatologisten oireiden lisäksi (Schnedl et al., 2019). Mitä tulee hermostoon, potilailla, joilla on vahvistettu migreenidiagnoosi, DAO-puutos on 87 % (Izquierdo-Casas et al., 2018). Samaan aikaan alustavat tiedot ovat osoittaneet, että noin 77 %:lla lasten kohortissa on tarkkaavaisuus- ja yliaktiivisuushäiriöitä (ADHD) ja 75 % potilailla, joilla on kliinisesti diagnosoitu fibromyalgia. Histamiini on osallisena virtsateissä (Stromberga et al., 2019), vaikuttaen paitsi detrusoriin myös lamina propriaan ja uroteeliin. Se lisää lihasjännitystä ja spontaanien supistuksen tiheyttä ja amplitudia. Histamiinin on äskettäin myös osoitettu vaikuttavan virtsarakon tuntemukseen, vaikuttaen selkärangan sensorisiin afferenteihin ja aiheuttaen aistinvaraisuutta (Grundy et al., 2020).

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida DAO-puutoksen esiintyvyyttä LUTS-potilailla ja selvittää histamiinin kertymisen mahdollista roolia näiden oireiden patofysiologiassa.