Genetischer DAO-Mangel und Symptome der unteren Harnwege (DAO-LUTS)

Symptome der unteren Harnwege (LUTS) umfassen verschiedene Symptome und verschiedene Ursachen, aber ihr Mechanismus und ihre Ätiologie sind nicht genau definiert. Sie haben eine hohe Prävalenz und verursachen Beschwerden und beeinträchtigen die Lebensqualität. Üblicherweise wird davon ausgegangen, dass sie mit fortgeschrittenem Alter assoziiert sind, und die meisten wissenschaftlichen Studien und klinischen Leitlinien zielen auf diese Patienten ab. Viele junge Patienten zeigen jedoch Symptome, die ihre Lebensqualität beeinträchtigen. Die Ätiologie ist multifaktoriell, wobei die Ursachen der Blasenfunktionsstörung und ihrer Entleerung zugeschrieben werden; einschließlich Prostata, Harnröhre und Schließmuskel; die neurologische Innervation der unteren Harnwege und medizinische Begleiterkrankungen. In der EPIC-Studie beobachteten sie, dass die Prävalenz von LUTS mit dem Alter zunimmt, von 51 % in der Altersgruppe der 18- bis 39-Jährigen, 62 % zwischen 40-59 Jahren und bis zu 80 % bei Patienten über 60 Jahren. Bei jungen Menschen waren Tragestörungen häufiger (37,5 %) als Miktionssymptome (19,9 %) (Irwin et al., 2006).

Die Ätiologie der Symptome bei jungen Patienten wurde mit überaktiver Blase (OAB), benigner Hyperplasie (BPH), Blasenhalsdysfunktion, Harnröhrenstenose, Drogenmissbrauch und/oder neurologischen Störungen in Verbindung gebracht. Da die zugrunde liegenden Ursachen nicht vollständig bekannt sind und nicht rückgängig gemacht werden können, sind die meisten Präventionsratschläge rar. Die klinischen Leitlinien geben Empfehlungen für Änderungen des Lebensstils: Flüssigkeitsrestriktion in den Stunden vor dem Schlafengehen, Verzicht auf anregende Getränke, Ablenkungstechniken, Blasentraining und Beckenbodentraining, chronische Medikationsüberprüfung und Zeitplananpassung, Gewichtsreduktion (bei Übergewicht), Behandlung von Verstopfung und ausreichende Flüssigkeitszufuhr während des Tages. Trotzdem können nur sehr wenige Patienten ihre Symptome mit diesen Empfehlungen verbessern. Der nächste Behandlungsschritt wird bereits pharmakologisch; Hier kommen Alpha-Blocker, Anticholinergika, Antimuskarinika, Betamimetika und 5-Alpha-Reduktase-Hemmer zum Einsatz. Diese Behandlungen können bei bestimmten Patienten nützlich sein, aber bei jungen Menschen ist ein Versagen die Norm, und eine Operation ist oft erforderlich. Beide Therapien implizieren eine mit dem Patienten verbundene Morbidität, der sich mit Nebenwirkungen, der Abhängigkeit von einem Medikament für seine Lebensqualität und den daraus resultierenden wirtschaftlichen Kosten auseinandersetzen muss. Auf Gesundheitsebene sind die Kosten hoch; Es setzt einen erheblichen Verbrauch an menschlichen, zeitlichen und wirtschaftlichen Ressourcen voraus, der aufgrund der zunehmenden Verbreitung und Alterung der Bevölkerung voranschreitet.

Das Enzym Diaminoxidase (DAO) ist ein Enzym, das vom AOC1-Gen (OMIM#104610) codiert wird, das sich auf Chromosom 7 (7q-34-36) befindet (Barbry et al., 1990). Es ist ein sekretorisches Protein, das in vesikulären Strukturen der Plasmamembran gespeichert ist. Es ist für den Abbau von extrazellulärem Histamin verantwortlich (Novotny et al., 1994, Chassande et al., 1994). Bei Säugetieren wird DAO hauptsächlich im Dünndarm exprimiert und in Darmzotten lokalisiert (Schwelberger und Bodner, 1997, Schwelberger et al., 1998). Ein verringerter Histaminabbau als Folge einer niedrigen Konzentration oder beeinträchtigten Aktivität von DAO kann zu einer Akkumulation im Plasma und dem Auftreten einer Vielzahl von Nebenwirkungen aufgrund der ubiquitären Verteilung von Histaminrezeptoren in verschiedenen Organen und Geweben führen (Schnedl et al., 2019) (Comas-Basté et al., 2020).

Laut klinischer Praxis sind schätzungsweise 15 % der Allgemeinbevölkerung von einem DAO-Mangel betroffen. Es kann einen genetischen Hintergrund haben. In diesem Sinne wurden die Polymorphismen des für DAO kodierenden Gens eingehend analysiert, und mehr als 50 nicht-synonyme Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) wurden identifiziert, die seine Aktivität verändern können. Die drei relevantesten SNPs, die Kaukasier betreffen und zu einer Verringerung ihrer enzymatischen Aktivität führen, sind c.47C>T (rs10156191), c.995C>T (rs1049742), c.1990C>G (rs1049793) (Ayuso et al., 2007) (García-Martín et al., 2007). Die folgenden Häufigkeiten wurden für diese AOC1-Varianten (95 % Konfidenzintervall) bei spanischen Kaukasiern beschrieben: rs10156191, 25,4 % (20,16-30,58), rs1049742, 6,3 % (3,42–9,26) und rs1049793, 30,6 % (25,1–36,1)) (Ayuso et al., 2007).

Darüber hinaus wurde auch ein weiterer SNP, der in der Promotorregion des AOC1-Gens vorhanden ist, mit einer Häufigkeit von 41,7 % identifiziert, der mit einer Abnahme der DAO-Transkriptionsaktivität in Verbindung gebracht wurde: c.-691G>T (rs2052129) (Maintz et a., 2011).

Symptome der Harnwege und DAO-Mangel Österreichische Forscher analysierten kürzlich die klinischen Manifestationen von Patienten, bei denen ein DAO-Mangel diagnostiziert wurde. Sie beschrieben eine breite Palette von Symptomen, die den Magen-Darm-Trakt, das Nervensystem und das Herz-Kreislauf-System sowie respiratorische und dermatologische Symptome betreffen (Schnedl et al., 2019). In Bezug auf das Nervensystem hat DAO-Mangel bei Patienten mit bestätigter Migränediagnose eine Prävalenz von 87 % (Izquierdo-Casas et al., 2018). Gleichzeitig haben vorläufige Daten eine Prävalenz von etwa 77 % in einer pädiatrischen Kohorte von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und 75 % bei Patienten mit klinisch diagnostizierter Fibromyalgie gezeigt. Histamin ist an den Harnwegen beteiligt (Stromberga et al., 2019) und betrifft nicht nur den Detrusor, sondern auch die Lamina propria und das Urothel. Es bewirkt eine Erhöhung der Muskelspannung und der Frequenz und Amplitude spontaner Kontraktionen. Kürzlich wurde auch gezeigt, dass Histamin das Blasengefühl beeinflusst, sensorische Afferenzen der Wirbelsäule beeinflusst und sensorischen Harndrang verursacht (Grundy et al., 2020).

Das Ziel dieser Studie ist es, die Prävalenz von DAO-Mangel bei Patienten mit LUTS abzuschätzen und die potenzielle Rolle der Histaminakkumulation in der Pathophysiologie dieser Symptome zu untersuchen.