Genetisk DAO-mangel og nedre urinveissymptomer (DAO-LUTS)

Nedre urinveissymptomer (LUTS) omfatter forskjellige symptomer og forskjellige årsaker, men deres mekanisme og etiologi er ikke godt definert. De har høy prevalens og forårsaker ubehag og endrer livskvaliteten. Det har vanligvis blitt ansett at de er assosiert med høy alder og de fleste vitenskapelige studier og kliniske retningslinjer er rettet mot disse pasientene. Imidlertid viser mange unge pasienter symptomer som endrer livskvaliteten deres. Etiologien er multifaktoriell, årsakene tilskrives blæredysfunksjon og tømming av den; inkludert prostata, urinrør og lukkemuskel; den nevrologiske innerveringen av nedre urinveier, og medisinske komorbiditeter. I EPIC-studien observerte de at prevalensen av LUTS øker med alderen, fra 51 % i aldersgruppen 18-39, 62 % mellom 40-59 år og opptil 80 % hos pasienter eldre enn 60 år. Hos unge mennesker var bæreforstyrrelser mer vanlig (37,5 %) enn tømmesymptomer (19,9 %) (Irwin et al., 2006).

Etiologien til symptomene hos unge pasienter har vært relatert til overaktiv blære (OAB), benign hyperplasi (BPH), blærehalsdysfunksjon, urethral stenose, medikamentmisbruk og/eller nevrologiske lidelser. Fordi de underliggende årsakene ikke er fullt kjent og ikke kan reverseres, er de fleste forebyggingsråd knappe. De kliniske retningslinjene gir anbefalinger for livsstilsendringer: væskebegrensning i timene før søvn, unngå stimulerende drikke, distraksjonsteknikker, blæretrening og bekkenbunnsøvelser, kronisk medisingjennomgang og justering av tidsplanen, vektreduksjon (ved overvekt), behandling av forstoppelse og tilstrekkelig væskeinntak i løpet av dagen. Til tross for dette kan svært få pasienter forbedre symptomene sine med disse anbefalingene. Det neste trinnet i behandlingen blir allerede farmakologisk; hvor alfablokkere, antikolinergika, antimuskarinika, betamimetika og 5 alfa-reduktasehemmere trer i kraft. Disse behandlingene kan være nyttige for enkelte pasienter, men hos unge mennesker er svikt normen, og kirurgi er ofte nødvendig. Begge terapiene innebærer sykelighet knyttet til pasienten, som må håndtere bivirkninger, avhengighet av et medikament for livskvaliteten, og de påfølgende økonomiske utgiftene. På helsenivå er kostnadene høye; Det forutsetter et betydelig forbruk av menneskelige, tidsmessige og økonomiske ressurser, i progresjon på grunn av økende utbredelse og aldring av befolkningen.

Enzymet diaminoksidase (DAO) er et enzym kodet av AOC1-genet (OMIM#104610), lokalisert på kromosom 7 (7q-34-36) (Barbry et al., 1990). Det er et sekretorisk protein lagret i vesikulære strukturer i plasmamembranen. Det er ansvarlig for nedbrytningen av ekstracellulært histamin (Novotny et al., 1994, Chassande et al., 1994). Hos pattedyr er DAO hovedsakelig uttrykt i tynntarmen og lokalisert til intestinal villi (Schwelberger og Bodner, 1997, Schwelberger et al., 1998). Redusert histaminnedbrytning som følge av lav konsentrasjon eller nedsatt aktivitet av DAO kan føre til akkumulering i plasma og forekomst av et bredt spekter av uønskede effekter på grunn av den allestedsnærværende distribusjonen av histaminreseptorer i forskjellige organer og vev (Schnedl et al., 2019) (Comas-Basté et al., 2020).

Det anslås at DAO-mangel rammer 15 % av den generelle befolkningen, ifølge klinisk praksis. Det kan ha en genetisk bakgrunn. I denne forstand er polymorfismene til genet som koder for DAO blitt analysert i dybden, og mer enn 50 ikke-synonyme enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) er identifisert som kan endre aktiviteten. De tre mest relevante SNP-ene som påvirker kaukasiske individer og fører til en reduksjon i deres enzymatiske aktivitet er c.47C>T (rs10156191), c.995C>T (rs1049742), c.1990C>G (rs1049793) (Ayuso et al., 2007) (García-Martín et al., 2007). Følgende frekvenser er beskrevet for disse AOC1-variantene (95 % konfidensintervall) blant spanske kaukasiske individer: rs10156191, 25,4 % (20.16–30.58), rs1049742, 6,3 % (3,42 -9,26) og rs1049793, 30,6 % (25,1 -36,1) ) (Ayuso et al., 2007).

I tillegg er en annen SNP tilstede i promoterregionen til AOC1-genet også blitt identifisert, med en frekvens på 41,7 %, som har vært assosiert med en reduksjon i DAO-transkripsjonell aktivitet: c.-691G>T (rs2052129) (Maintz et al. al., 2011).

Urinveissymptomer og DAO-mangel Østerrikske forskere har nylig analysert de kliniske manifestasjonene uttrykt av pasienter diagnostisert med DAO-mangel. De beskrev et bredt spekter av symptomer som involverer mage-tarmkanalen, nerve- og kardiovaskulære systemer, i tillegg til luftveis- og dermatologiske symptomer (Schnedl et al., 2019). Når det gjelder nervesystemet, hos pasienter med bekreftet diagnose av migrene, har DAO-mangel en prevalens på 87 % (Izquierdo-Casas et al., 2018). Samtidig har foreløpige data vist en prevalens på rundt 77 % i en pediatrisk kohort med ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) og 75 % hos pasienter med klinisk diagnostisert fibromyalgi. Histamin er involvert i urinveiene (Stromberga et al., 2019), og påvirker ikke bare detrusoren, men også lamina propria og urothelium. Det forårsaker en økning i muskelspenninger og frekvensen og amplituden av spontane sammentrekninger. Histamin har nylig også vist seg å påvirke blærefølelse, påvirke spinale sensoriske afferenter og forårsake sensorisk trang (Grundy et al., 2020).

Målet med denne studien er å estimere prevalensen av DAO-mangel hos pasienter med LUTS og å utforske den potensielle rollen til histaminakkumulering i patofysiologien til disse symptomene.