Genetisk DAO-mangel og nedre urinvejssymptomer (DAO-LUTS)

Nedre urinvejssymptomer (LUTS) omfatter forskellige symptomer og forskellige årsager, men deres mekanisme og ætiologi er ikke veldefineret. De har en høj udbredelse og forårsager ubehag og ændrer livskvaliteten. Man har normalt anset, at de er forbundet med høj alder, og de fleste videnskabelige undersøgelser og kliniske retningslinjer er rettet mod disse patienter. Imidlertid viser mange unge patienter symptomer, der ændrer deres livskvalitet. Ætiologien er multifaktoriel, årsagerne tilskrives blæredysfunktion og dens tømning; inklusive prostata, urinrør og lukkemuskel; den neurologiske innervation af de nedre urinveje og medicinske følgesygdomme. I EPIC-undersøgelsen observerede de, at prævalensen af ​​LUTS stiger med alderen, fra 51 % i aldersgruppen 18-39, 62 % mellem 40-59 år og op til 80 % hos patienter over 60 år. Hos unge var bæreforstyrrelser mere almindelige (37,5 %) end tømningssymptomer (19,9 %) (Irwin et al., 2006).

Ætiologien af ​​symptomerne hos unge patienter har været relateret til overaktiv blære (OAB), benign hyperplasi (BPH), blærehalsdysfunktion, urethral stenose, stofmisbrug og/eller neurologiske lidelser. Fordi de underliggende årsager ikke er fuldt kendte og ikke kan vendes, er de fleste forebyggende råd knappe. De kliniske retningslinjer giver anbefalinger til livsstilsændringer: Væskebegrænsning i timerne før søvn, undgåelse af stimulerende drikkevarer, distraktionsteknikker, blæretræning og bækkenbundsøvelser, kronisk medicingennemgang og justering af tidsplanen, vægttab (ved overvægt), behandling af forstoppelse og tilstrækkelig væskeindtagelse i løbet af dagen. På trods af dette kan meget få patienter forbedre deres symptomer med disse anbefalinger. Det næste behandlingstrin bliver allerede farmakologisk; hvor alfa-blokkere, antikolinergika, antimuscarinika, betamimetika og 5 alfa-reduktasehæmmere træder i kraft. Disse behandlinger kan være nyttige for visse patienter, men hos unge mennesker er svigt normen, og kirurgi er ofte påkrævet. Begge behandlinger indebærer morbiditet forbundet med patienten, som skal håndtere bivirkninger, afhængighed af et lægemiddel for deres livskvalitet og de deraf følgende økonomiske omkostninger. På sundhedsniveau er omkostningerne høje; Det forudsætter et betydeligt forbrug af menneskelige, tidsmæssige og økonomiske ressourcer, i progression på grund af den stigende udbredelse og aldring af befolkningen.

Enzymet diaminoxidase (DAO) er et enzym kodet af AOC1-genet (OMIM#104610), placeret på kromosom 7 (7q-34-36) (Barbry et al., 1990). Det er et sekretorisk protein lagret i vesikulære strukturer i plasmamembranen. Det er ansvarligt for nedbrydningen af ​​ekstracellulær histamin (Novotny et al., 1994, Chassande et al., 1994). Hos pattedyr er DAO hovedsageligt udtrykt i tyndtarmen og lokaliseret til tarmvilli (Schwelberger og Bodner, 1997, Schwelberger et al., 1998). Reduceret histaminnedbrydning som følge af lav koncentration eller nedsat aktivitet af DAO kan føre til dets akkumulering i plasma og forekomsten af ​​en lang række negative virkninger på grund af den allestedsnærværende fordeling af histaminreceptorer i forskellige organer og væv (Schnedl et al., 2019) (Comas-Basté et al., 2020).

Det anslås, at DAO-mangel påvirker 15% af den generelle befolkning ifølge klinisk praksis. Det kan have en genetisk baggrund. I denne forstand er polymorfismerne af genet, der koder for DAO, blevet analyseret til bunds, og mere end 50 ikke-synonyme enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) er blevet identificeret, der kan ændre dets aktivitet. De tre mest relevante SNP'er, der påvirker kaukasiske individer og fører til en reduktion i deres enzymatiske aktivitet, er c.47C>T (rs10156191), c.995C>T (rs1049742), c.1990C>G (rs1049793) (Ayuso et al., 2007) (García-Martín et al., 2007). Følgende frekvenser er blevet beskrevet for disse AOC1-varianter (95 % konfidensinterval) blandt spanske kaukasiske individer: rs10156191, 25,4 % (20.16-30.58), rs1049742, 6,3% (3,42 -9,26) og rs1049793, 30,6% (25,1 -36,1)) (Ayuso et al., 2007).

Derudover er en anden SNP til stede i promotorregionen af ​​AOC1-genet også blevet identificeret med en frekvens på 41,7 %, hvilket har været forbundet med et fald i DAO-transkriptionel aktivitet: c.-691G>T (rs2052129) (Maintz et al. al., 2011).

Urinvejssymptomer og DAO-mangel Østrigske forskere har for nylig analyseret de kliniske manifestationer, der er udtrykt af patienter diagnosticeret med DAO-mangel. De beskrev en bred vifte af symptomer, der involverer mave-tarmkanalen, nervesystemet og kardiovaskulære systemer, foruden respiratoriske og dermatologiske symptomer (Schnedl et al., 2019). Med hensyn til nervesystemet, hos patienter med en bekræftet diagnose af migræne, har DAO-mangel en prævalens på 87% (Izquierdo-Casas et al., 2018). Samtidig har foreløbige data vist en prævalens på omkring 77 % i en pædiatrisk kohorte af Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) og 75 % hos patienter med klinisk diagnosticeret fibromyalgi. Histamin er involveret i urinvejene (Stromberga et al., 2019), og påvirker ikke kun detrusoren, men også lamina propria og urothelium. Det forårsager en stigning i muskelspændinger og hyppigheden og amplituden af ​​spontane sammentrækninger. Histamin har for nylig også vist sig at påvirke blærefornemmelsen, påvirke spinale sensoriske afferenter og forårsage sensorisk trang (Grundy et al., 2020).

Formålet med denne undersøgelse er at estimere forekomsten af ​​DAO-mangel hos patienter med LUTS og at udforske den potentielle rolle af histaminakkumulering i patofysiologien af ​​disse symptomer.