Déficit génétique en DAO et symptômes des voies urinaires inférieures (DAO-LUTS)

Les symptômes des voies urinaires inférieures (LUTS) englobent différents symptômes et différentes causes, mais leur mécanisme et leur étiologie ne sont pas bien définis. Ils ont une prévalence élevée et provoquent une gêne et altèrent la qualité de vie. On a généralement considéré qu'ils sont associés à un âge avancé et la plupart des études scientifiques et des directives cliniques visent ces patients. Cependant, de nombreux jeunes patients présentent des symptômes qui altèrent leur qualité de vie mictionnelle. L'étiologie est multifactorielle, les causes étant attribuées au dysfonctionnement de la vessie et à sa vidange ; y compris la prostate, l'urètre et le sphincter ; l'innervation neurologique du bas appareil urinaire et les comorbidités médicales. Dans l'étude EPIC, ils ont observé que la prévalence des LUTS augmente avec l'âge, passant de 51% dans la tranche d'âge 18-39 ans, 62% entre 40-59 ans, et jusqu'à 80% chez les patients de plus de 60 ans. Chez les jeunes, les troubles du portage étaient plus fréquents (37,5 %) que les symptômes mictionnels (19,9 %) (Irwin et al., 2006).

L'étiologie des symptômes chez les jeunes patients a été liée à une vessie hyperactive (OAB), une hyperplasie bénigne (HBP), un dysfonctionnement du col de la vessie, une sténose urétrale, une toxicomanie et/ou des troubles neurologiques. Parce que les causes sous-jacentes ne sont pas entièrement connues et ne peuvent pas être inversées, la plupart des conseils de prévention sont rares. Les directives cliniques fournissent des recommandations pour les changements de style de vie : restriction hydrique dans les heures précédant le sommeil, évitement des boissons stimulantes, techniques de distraction, entraînement de la vessie et exercices du plancher pelvien, révision des médicaments chroniques et réajustement de l'horaire, réduction du poids (en cas de surpoids), traitement des constipation et un apport hydrique suffisant pendant la journée. Malgré cela, très peu de patients peuvent améliorer leurs symptômes avec ces recommandations. La prochaine étape du traitement devient déjà pharmacologique; où les alpha-bloquants, les anticholinergiques, les antimuscariniques, les bêtamimétiques et les inhibiteurs de la 5 alpha-réductase entrent en action. Ces traitements peuvent être utiles chez certains patients, mais chez les jeunes, l'échec est la norme et la chirurgie est souvent nécessaire. Les deux thérapies impliquent une morbidité associée au patient, qui doit faire face aux effets indésirables, à la dépendance à un médicament pour sa qualité de vie et aux dépenses économiques qui en découlent. Au niveau sanitaire, le coût est élevé ; Elle suppose une consommation importante de ressources humaines, temporelles et économiques, en progression due à la prévalence croissante et au vieillissement de la population.

L'enzyme diamine oxydase (DAO) est une enzyme codée par le gène AOC1 (OMIM#104610), situé sur le chromosome 7 (7q-34-36) (Barbry et al., 1990). C'est une protéine sécrétoire stockée dans les structures vésiculaires de la membrane plasmique. Il est responsable de la dégradation de l'histamine extracellulaire (Novotny et al., 1994, Chassande et al., 1994). Chez les mammifères, la DAO est principalement exprimée dans l'intestin grêle et localisée dans les villosités intestinales (Schwelberger et Bodner, 1997, Schwelberger et al., 1998). Une dégradation réduite de l'histamine en raison d'une faible concentration ou d'une activité altérée de DAO peut entraîner son accumulation dans le plasma et l'apparition d'un large éventail d'effets indésirables en raison de la distribution omniprésente des récepteurs de l'histamine dans différents organes et tissus (Schnedl et al., 2019) (Comas-Basté et al., 2020).

On estime que le déficit en DAO touche 15% de la population générale, selon la pratique clinique. Il peut avoir un arrière-plan génétique. En ce sens, les polymorphismes du gène qui code DAO ont été analysés en profondeur, et plus de 50 polymorphismes mononucléotidiques non synonymes (SNP) ont été identifiés qui peuvent altérer son activité. Les trois SNP les plus pertinents affectant les individus caucasiens et entraînant une réduction de leur activité enzymatique sont c.47C>T (rs10156191), c.995C>T (rs1049742), c.1990C>G (rs1049793) (Ayuso et al., 2007) (García-Martín et al., 2007). Les fréquences suivantes ont été décrites pour ces variants AOC1 (intervalle de confiance à 95 %) chez les personnes de race blanche espagnole : rs10156191, 25,4 % (20,16-30,58), rs1049742, 6,3 % (3,42 -9,26) et rs1049793, 30,6 % (25,1 -36,1) ) (Ayuso et al., 2007).

De plus, un autre SNP présent dans la région promotrice du gène AOC1 a également été identifié, avec une fréquence de 41,7%, qui a été associé à une diminution de l'activité transcriptionnelle DAO : c.-691G>T (rs2052129) (Maintz et al., 2011).

Symptômes des voies urinaires et déficit en DAO Des chercheurs autrichiens ont récemment analysé les manifestations cliniques exprimées par les patients diagnostiqués avec un déficit en DAO. Ils ont décrit un large éventail de symptômes impliquant le tractus gastro-intestinal, les systèmes nerveux et cardiovasculaire, en plus des symptômes respiratoires et dermatologiques (Schnedl et al., 2019). Concernant le système nerveux, chez les patients avec un diagnostic confirmé de migraine, le déficit en DAO a une prévalence de 87% (Izquierdo-Casas et al., 2018). Dans le même temps, des données préliminaires ont montré une prévalence d'environ 77 % dans une cohorte pédiatrique de trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) et de 75 % chez des patients atteints de fibromyalgie cliniquement diagnostiquée. L'histamine est impliquée dans les voies urinaires (Stromberga et al., 2019), affectant non seulement le détrusor mais aussi la lamina propria et l'urothélium. Elle provoque une augmentation de la tension musculaire ainsi que de la fréquence et de l'amplitude des contractions spontanées. Il a également été récemment démontré que l'histamine affecte la sensation de la vessie, affectant les afférences sensorielles de la colonne vertébrale et provoquant une urgence sensorielle (Grundy et al., 2020).

L'objectif de cette étude est d'estimer la prévalence du déficit en DAO chez les patients atteints de LUTS et d'explorer le rôle potentiel de l'accumulation d'histamine dans la physiopathologie de ces symptômes.