Genetyczny niedobór DAO i objawy dolnych dróg moczowych (DAO-LUTS)

Objawy ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS) obejmują różne objawy i różne przyczyny, ale ich mechanizm i etiologia nie są dobrze określone. Mają dużą częstość występowania i powodują dyskomfort oraz pogarszają jakość życia. Zwykle uważano, że są one związane z zaawansowanym wiekiem, a większość badań naukowych i wytycznych klinicznych jest skierowana do tych pacjentów. Jednak wielu młodych pacjentów wykazuje objawy, które zmieniają jakość ich życia związanego z oddawaniem moczu. Etiologia jest wieloczynnikowa, przyczyny upatruje się w dysfunkcji pęcherza moczowego i jego opróżnianiu; w tym prostaty, cewki moczowej i zwieracza; neurologiczne unerwienie dolnych dróg moczowych i choroby współistniejące. W badaniu EPIC zaobserwowali, że częstość występowania LUTS wzrasta wraz z wiekiem, od 51% w grupie wiekowej 18-39 lat, 62% w wieku 40-59 lat i do 80% u pacjentów w wieku powyżej 60 lat. U młodych ludzi zaburzenia noszenia były częstsze (37,5%) niż objawy mikcji (19,9%) (Irwin i in., 2006).

Etiologia objawów u młodych pacjentów związana jest z pęcherzem nadreaktywnym (OAB), łagodnym rozrostem pęcherza moczowego (BPH), dysfunkcją szyi pęcherza moczowego, zwężeniem cewki moczowej, nadużywaniem leków i/lub zaburzeniami neurologicznymi. Ponieważ przyczyny leżące u podstaw nie są w pełni znane i nie można ich odwrócić, większość porad dotyczących profilaktyki jest ograniczona. Wytyczne kliniczne zawierają zalecenia dotyczące zmiany stylu życia: ograniczenie płynów na kilka godzin przed snem, unikanie napojów stymulujących, techniki odwracające uwagę, trening pęcherza i ćwiczenia mięśni dna miednicy, przewlekła weryfikacja przyjmowanych leków i dostosowanie harmonogramu, redukcja masy ciała (w przypadku nadwagi), leczenie zaparcia i odpowiednią podaż płynów w ciągu dnia. Mimo to bardzo niewielu pacjentów może złagodzić objawy dzięki tym zaleceniom. Kolejny etap leczenia staje się już farmakologiczny; gdzie działają alfa-blokery, antycholinergiczne, antymuskarynowe, betamimetyki i inhibitory 5-alfa-reduktazy. Te terapie mogą być przydatne u niektórych pacjentów, ale u młodych ludzi niepowodzenie jest normą i często wymagana jest operacja. Obie terapie pociągają za sobą chorobowość związaną z pacjentem, który musi radzić sobie z działaniami niepożądanymi, uzależnieniem od leku w zakresie jakości życia i wynikającymi z tego kosztami ekonomicznymi. Na poziomie zdrowotnym koszt jest wysoki; Zakłada znaczne zużycie zasobów ludzkich, czasowych i ekonomicznych, w postępie ze względu na rosnącą częstość występowania i starzenie się populacji.

Enzym oksydaza diaminowa (DAO) jest enzymem kodowanym przez gen AOC1 (OMIM#104610), znajdujący się na chromosomie 7 (7q-34-36) (Barbry i in., 1990). Jest białkiem wydzielniczym przechowywanym w pęcherzykowych strukturach błony plazmatycznej. Odpowiada za degradację zewnątrzkomórkowej histaminy (Novotny i in., 1994, Chassande i in., 1994). U ssaków DAO ulega ekspresji głównie w jelicie cienkim i jest zlokalizowane w kosmkach jelitowych (Schwelberger i Bodner, 1997, Schwelberger i in., 1998). Zmniejszona degradacja histaminy w wyniku niskiego stężenia lub upośledzonej aktywności DAO może prowadzić do jej kumulacji w osoczu i wystąpienia szerokiego spektrum działań niepożądanych ze względu na wszechobecne rozmieszczenie receptorów histaminowych w różnych narządach i tkankach (Schnedl i in., 2019) (Comas-Basté i in., 2020).

Szacuje się, że zgodnie z praktyką kliniczną niedobór DAO dotyka 15% populacji ogólnej. Może mieć podłoże genetyczne. W tym sensie polimorfizmy genu kodującego DAO zostały dogłębnie przeanalizowane i zidentyfikowano ponad 50 niesynonimicznych polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP), które mogą zmieniać jego aktywność. Trzy najistotniejsze SNP wpływające na osoby rasy kaukaskiej i prowadzące do zmniejszenia ich aktywności enzymatycznej to c.47C>T (rs10156191), c.995C>T (rs1049742), c.1990C>G (rs1049793) (Ayuso i in., 2007) (García-Martín i in., 2007). Następujące częstości zostały opisane dla tych wariantów AOC1 (95% przedział ufności) wśród hiszpańskich osób rasy kaukaskiej: rs10156191, 25,4% (20,16-30,58), rs1049742, 6,3% (3,42-9,26) i rs1049793, 30,6% (25,1-36,1)) (Ayuso i in., 2007).

Ponadto zidentyfikowano również inny SNP obecny w regionie promotora genu AOC1, z częstością 41,7%, który był związany ze spadkiem aktywności transkrypcyjnej DAO: c.-691G>T (rs2052129) (Maintz i in. al., 2011).

Objawy ze strony układu moczowego a niedobór DAO Austriaccy badacze przeanalizowali ostatnio objawy kliniczne zgłaszane przez pacjentów z rozpoznaniem niedoboru DAO. Opisali szeroki zakres objawów obejmujących przewód pokarmowy, układ nerwowy i sercowo-naczyniowy, oprócz objawów oddechowych i dermatologicznych (Schnedl i in., 2019). Jeśli chodzi o układ nerwowy, u pacjentów z potwierdzoną diagnozą migreny niedobór DAO występuje u 87% (Izquierdo-Casas i in., 2018). Jednocześnie wstępne dane wykazały występowanie około 77% w kohorcie pediatrycznej zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i 75% u pacjentów z klinicznie rozpoznaną fibromialgią. Histamina bierze udział w drogach moczowych (Stromberga i in., 2019), wpływając nie tylko na wypieracz, ale także na blaszkę właściwą i nabłonek dróg moczowych. Powoduje wzrost napięcia mięśni oraz częstotliwości i amplitudy skurczów samoistnych. Ostatnio wykazano również, że histamina wpływa na czucie pęcherza, wpływając na rdzeniowe rdzeniowe czuciowe aferenty i powodując pilną potrzebę czuciową (Grundy i in., 2020).

Celem tego badania jest oszacowanie częstości występowania niedoboru DAO u pacjentów z LUTS oraz zbadanie potencjalnej roli akumulacji histaminy w patofizjologii tych objawów.