Deficiência genética de DAO e sintomas do trato urinário inferior (DAO-LUTS)

Os sintomas do trato urinário inferior (LUTS) abrangem diferentes sintomas e diferentes causas, mas seu mecanismo e etiologia não estão bem definidos. Têm alta prevalência e causam desconforto e alteram a qualidade de vida. Costuma-se considerar que estão associados à idade avançada e a maioria dos estudos científicos e diretrizes clínicas são voltadas para esses pacientes. No entanto, muitos pacientes jovens apresentam sintomas que alteram sua qualidade de vida miccional. A etiologia é multifatorial, sendo as causas atribuídas à disfunção da bexiga e seu esvaziamento; incluindo a próstata, uretra e esfíncter; a inervação neurológica do trato urinário inferior e comorbidades médicas. No estudo EPIC, eles observaram que a prevalência de LUTS aumenta com a idade, de 51% na faixa etária de 18 a 39 anos, 62% entre 40 a 59 anos e até 80% em pacientes com mais de 60 anos. Nos jovens, os distúrbios de transporte eram mais comuns (37,5%) do que os sintomas miccionais (19,9%) (Irwin et al., 2006).

A etiologia dos sintomas em pacientes jovens tem sido relacionada à bexiga hiperativa (OAB), hiperplasia benigna (BPH), disfunção do colo vesical, estenose uretral, abuso de drogas e/ou distúrbios neurológicos. Como as causas subjacentes não são totalmente conhecidas e não podem ser revertidas, a maioria dos conselhos de prevenção é escassa. As diretrizes clínicas fornecem recomendações para mudanças no estilo de vida: restrição de líquidos nas horas anteriores ao sono, evitar bebidas estimulantes, técnicas de distração, treinamento da bexiga e exercícios do assoalho pélvico, revisão crônica de medicamentos e reajuste de horários, redução de peso (em caso de excesso de peso), tratamento de constipação e ingestão adequada de líquidos durante o dia. Apesar disso, poucos pacientes conseguem melhorar seus sintomas com essas recomendações. A próxima etapa do tratamento já passa a ser farmacológica; onde entram em ação alfabloqueadores, anticolinérgicos, antimuscarínicos, betamiméticos e inibidores da 5-alfa-redutase. Esses tratamentos podem ser úteis em certos pacientes, mas em jovens, a falha é a norma e a cirurgia geralmente é necessária. Ambas as terapêuticas implicam morbilidade associada ao doente, que tem de lidar com efeitos adversos, dependência de um fármaco para a sua qualidade de vida e consequente gasto económico. Ao nível da saúde, o custo é elevado; Supõe um consumo significativo de recursos humanos, temporais e econômicos, em progressão devido ao aumento da prevalência e envelhecimento da população.

A enzima diamina oxidase (DAO) é uma enzima codificada pelo gene AOC1 (OMIM#104610), localizado no cromossomo 7 (7q-34-36) (Barbry et al., 1990). É uma proteína secretora armazenada em estruturas vesiculares da membrana plasmática. É responsável pela degradação da histamina extracelular (Novotny et al., 1994, Chassande et al., 1994). Em mamíferos, a DAO é expressa principalmente no intestino delgado e localizada nas vilosidades intestinais (Schwelberger e Bodner, 1997, Schwelberger et al., 1998). A degradação reduzida da histamina como consequência da baixa concentração ou atividade prejudicada de DAO pode levar ao seu acúmulo no plasma e à ocorrência de uma ampla gama de efeitos adversos devido à distribuição ubíqua de receptores de histamina em diferentes órgãos e tecidos (Schnedl et al., 2019) (Comas-Basté et al., 2020).

Estima-se que a deficiência de DAO afete 15% da população geral, segundo a prática clínica. Pode ter origem genética. Nesse sentido, os polimorfismos do gene que codifica DAO foram analisados ​​em profundidade, e foram identificados mais de 50 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) não sinônimos que podem alterar sua atividade. Os três SNPs mais relevantes que afetam indivíduos caucasianos e levam a uma redução em sua atividade enzimática são c.47C>T (rs10156191), c.995C>T (rs1049742), c.1990C>G (rs1049793) ( Ayuso et al., 2007) (García-Martín e outros, 2007). As seguintes frequências foram descritas para essas variantes de AOC1 (intervalo de confiança de 95%) entre indivíduos caucasianos espanhóis: rs10156191, 25,4% (20,16-30,58), rs1049742, 6,3% (3,42 -9,26) e rs1049793, 30,6% (25,1 -36,1) ) (Ayuso et al., 2007).

Além disso, também foi identificado outro SNP presente na região promotora do gene AOC1, com frequência de 41,7%, que tem sido associado à diminuição da atividade transcricional da DAO: c.-691G>T (rs2052129) (Maintz et al., 2011).

Sintomas do trato urinário e deficiência de DAO Pesquisadores austríacos analisaram recentemente as manifestações clínicas expressas por pacientes diagnosticados com deficiência de DAO. Eles descreveram uma ampla gama de sintomas envolvendo o trato gastrointestinal, sistemas nervoso e cardiovascular, além de sintomas respiratórios e dermatológicos (Schnedl et al., 2019). Relativamente ao sistema nervoso, em doentes com diagnóstico confirmado de enxaqueca, a deficiência de DAO tem uma prevalência de 87% (Izquierdo-Casas et al., 2018). Ao mesmo tempo, dados preliminares mostraram uma prevalência de cerca de 77% em uma coorte pediátrica de Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) e 75% em pacientes com fibromialgia diagnosticada clinicamente. A histamina está envolvida no trato urinário (Stromberga et al., 2019), afetando não apenas o detrusor, mas também a lâmina própria e o urotélio. Causa aumento da tensão muscular e da frequência e amplitude das contrações espontâneas. Recentemente, também foi demonstrado que a histamina afeta a sensação da bexiga, afetando os aferentes sensoriais espinhais e causando urgência sensorial (Grundy et al., 2020).

O objetivo deste estudo é estimar a prevalência de deficiência de DAO em pacientes com LUTS e explorar o papel potencial do acúmulo de histamina na fisiopatologia desses sintomas.