Deficiencia genética de DAO y síntomas del tracto urinario inferior (DAO-LUTS)

Los síntomas del tracto urinario inferior (STUI) abarcan diferentes síntomas y diferentes causas, pero su mecanismo y etiología no están bien definidos. Tienen una alta prevalencia y provocan malestar y alteran la calidad de vida. Habitualmente se ha considerado que se asocian a una edad avanzada y la mayoría de los estudios científicos y guías clínicas están dirigidas a estos pacientes. Sin embargo, muchos pacientes jóvenes presentan síntomas que alteran su calidad de vida miccional. La etiología es multifactorial, atribuyéndose las causas a la disfunción vesical y su vaciado; incluyendo la próstata, la uretra y el esfínter; la inervación neurológica del tracto urinario inferior y las comorbilidades médicas. En el estudio EPIC observaron que la prevalencia de STUI aumenta con la edad, desde un 51% en el grupo de edad de 18-39 años, un 62% entre 40-59 años, y hasta un 80% en pacientes mayores de 60 años. En los jóvenes, los trastornos de carga fueron más frecuentes (37,5 %) que los síntomas de vaciado (19,9 %) (Irwin et al., 2006).

La etiología de los síntomas en pacientes jóvenes se ha relacionado con vejiga hiperactiva (OAB), hiperplasia benigna (HPB), disfunción del cuello vesical, estenosis uretral, abuso de drogas y/o trastornos neurológicos. Debido a que las causas subyacentes no se conocen por completo y no se pueden revertir, la mayoría de los consejos de prevención son escasos. Las guías clínicas brindan recomendaciones para cambios en el estilo de vida: restricción de líquidos en las horas previas a dormir, evitar bebidas estimulantes, técnicas de distracción, entrenamiento de la vejiga y ejercicios del piso pélvico, revisión de medicamentos crónicos y reajuste de horarios, reducción de peso (en caso de sobrepeso), tratamiento de estreñimiento e ingesta adecuada de líquidos durante el día. A pesar de esto, muy pocos pacientes pueden mejorar sus síntomas con estas recomendaciones. El siguiente paso del tratamiento ya pasa a ser farmacológico; donde entran en acción alfabloqueantes, anticolinérgicos, antimuscarínicos, betamiméticos e inhibidores de la 5 alfa-reductasa. Estos tratamientos pueden ser útiles en ciertos pacientes, pero en los jóvenes, el fracaso es la norma y, a menudo, se requiere cirugía. Ambas terapias implican una morbilidad asociada al paciente, que tiene que lidiar con los efectos adversos, la dependencia de un fármaco para su calidad de vida y el consiguiente gasto económico. A nivel de salud, el costo es alto; Supone un importante consumo de recursos humanos, temporales y económicos, en progresión debido al aumento de la prevalencia y al envejecimiento de la población.

La enzima diamino oxidasa (DAO) es una enzima codificada por el gen AOC1 (OMIM#104610), ubicado en el cromosoma 7 (7q-34-36) (Barbry et al., 1990). Es una proteína secretora almacenada en estructuras vesiculares de la membrana plasmática. Es responsable de la degradación de la histamina extracelular (Novotny et al., 1994, Chassande et al., 1994). En los mamíferos, la DAO se expresa principalmente en el intestino delgado y se localiza en las vellosidades intestinales (Schwelberger y Bodner, 1997, Schwelberger et al., 1998). La reducción de la degradación de la histamina como consecuencia de la baja concentración o la alteración de la actividad de la DAO puede conducir a su acumulación en el plasma y a la aparición de una amplia gama de efectos adversos debido a la distribución ubicua de los receptores de histamina en diferentes órganos y tejidos (Schnedl et al., 2019) (Comas-Basté et al., 2020).

Se estima que el déficit de DAO afecta al 15% de la población general, según la práctica clínica. Puede tener antecedentes genéticos. En este sentido, se han analizado en profundidad los polimorfismos del gen que codifica la DAO, identificándose más de 50 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) no sinónimos que pueden alterar su actividad. Los tres SNP más relevantes que afectan a individuos caucásicos y que provocan una reducción de su actividad enzimática son c.47C>T (rs10156191), c.995C>T (rs1049742), c.1990C>G (rs1049793) (Ayuso et al., 2007) (García-Martín et al., 2007). Se han descrito las siguientes frecuencias para estas variantes de AOC1 (intervalo de confianza del 95 %) entre individuos caucásicos españoles: rs10156191, 25,4 % (20,16-30,58), rs1049742, 6,3% (3,42 -9,26) y rs1049793, 30,6% (25,1 -36,1) (Ayuso et al., 2007).

Además, también se ha identificado otro SNP presente en la región promotora del gen AOC1, con una frecuencia del 41,7%, que se ha asociado a una disminución de la actividad transcripcional de la DAO: c.-691G>T (rs2052129) (Maintz et al. al., 2011).

Síntomas del tracto urinario y déficit de DAO Investigadores austriacos analizaron recientemente las manifestaciones clínicas que expresan los pacientes diagnosticados de déficit de DAO. Describieron una amplia gama de síntomas que involucran el tracto gastrointestinal, los sistemas nervioso y cardiovascular, además de síntomas respiratorios y dermatológicos (Schnedl et al., 2019). En cuanto al sistema nervioso, en pacientes con diagnóstico confirmado de migraña, el déficit de DAO tiene una prevalencia del 87% (Izquierdo-Casas et al., 2018). Al mismo tiempo, datos preliminares han mostrado una prevalencia de alrededor del 77% en una cohorte pediátrica de Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) y del 75% en pacientes con fibromialgia clínicamente diagnosticada. La histamina está involucrada en el tracto urinario (Stromberga et al., 2019), afectando no solo al detrusor sino también a la lámina propia y al urotelio. Provoca un aumento de la tensión muscular y de la frecuencia y amplitud de las contracciones espontáneas. También se ha demostrado recientemente que la histamina afecta la sensación de la vejiga, lo que afecta los aferentes sensoriales espinales y causa urgencia sensorial (Grundy et al., 2020).

El objetivo de este estudio es estimar la prevalencia del déficit de DAO en pacientes con STUI y explorar el papel potencial de la acumulación de histamina en la fisiopatología de estos síntomas.