InfluenCEF Study: インフルエンザ感染に伴う頭痛に関する研究 (INFLUENCEF)

気道感染症は、障害調整生存年数の世界的な原因の 2 番目であり、心不全、喘息、または片頭痛などの病気よりもコストが高くなります。 インフルエンザウイルスは、下気道感染症のエピソードの 11.5% の原因であり、年間 650,000 人が死亡しています。 スペインでは、COVID-19 の前の期間に、インフルエンザ感染の発生率は、100,000 人の住民および年間あたり 2,069 症例と推定されていました。 2001 年から 2018 年にかけて、インフルエンザ ウイルスの季節的な伝播性は、インフルエンザの種類/亜型、複数の株の優性または共優性、および流行のタイミングなどのさまざまな要因に応じて変化しました。 感染症の診断は近年進化しており、流行を監視し、その制御と管理を可能にする精巧な衛生プログラムを可能にしています。

カスティーリャ レオンのヘルスケア センチネル ネットワーク - レッド センティネラ サニタリア デ カスティーリャ イ レオン (RCSCYL) は、1996 年から 1997 年のシーズンから積極的なインフルエンザの監視を行っており、さらに 2020 年以降、他の急性呼吸器感染症 (ARI) を監視しています (VIGIRA システム)。バリャドリッド国立インフルエンザ センター (CNGV)、バリャドリッド大学臨床病院の微生物学部門との協力。 このプログラムは、欧州インフルエンザ監視ネットワーク (EISN) に統合されたスペインの全国インフルエンザ監視システム (SVGE) と協力して機能します。 アクティブ モニタリングは、60,000 人の人口をカバーする 100 の医療提供者によって行われます。

現在の VIGIRA プログラムには、ARI のためにプライマリ ケア (PC) 設定で評価されるセンチネルの一般開業医または小児科医の割り当てに属する患者が含まれます。 世界保健機関 (WHO) による ARI の定義は、次の 4 つの呼吸器症状のうち少なくとも 1 つの急性発症として定義されています。 定義では、ARI は発熱の有無にかかわらず現れる可能性があると述べています。 2021 年から 2022 年のシーズン中、2022 年 6 月 12 日までの ARI の発生率は、人口 100,000 人あたり 43,841 件でした。

インフルエンザは、インフルエンザファミリーウイルスの感染によって引き起こされる臨床症候群として定義されています。 呼吸器症状と全身症状の組み合わせが特徴です。 頭痛は、最も頻度の高い全身症状の 1 つですが、具体的な研究の数は非常に少ないです。 これまでのところ、37 名と 279 名の患者を対象とした 2 つの研究のみが、この症状の有病率が 32.4% から 60% の間であることを示しています。

2008 年に、インフルエンザ様疾患を定義する基準が変更され、次の一般的な症状の少なくとも 1 つを伴う、過去 7 日間に発症した急性呼吸器疾患に変更されました。次の 3 つの呼吸器症状のうち少なくとも 1 つ: 咳、嚥下痛、および/または呼吸困難。 VIGIRA ネットワークは一貫して頭痛の存在を登録します。 2021/2022 シーズン中のインフルエンザ様疾患の有病率は、住民 10 万人あたり 758 人と推定されました。

VIGIRAプログラムでは、定義基準を満たすすべての患者が症例（臨床症例）として登録されます。 これらの中で、センチネルは、無菌スワブで鼻咽頭スワブの2〜4サンプルを取ります。 十分なウイルス負荷を確保するために、特に発熱が臨床症状の 1 つである場合は、症状の開始から 5 日以内に受診する一部の患者でサンプリングが行われます。 サンプルは参照検査室に送られ、そこでポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) による分子分析が行われ、インフルエンザ ウイルスやその他の呼吸器病原体が検出されます。 インフルエンザ陽性の結果が得られたサンプルはすべて、確認、配列決定、および培養のために CNG に送られます。

方法:

1. 感染の過程での頭痛の有病率：

   1. VIGIRA プログラム データベースのデータは、2010 年から 2022 年までのインフルエンザ シーズンについて処理および分析されます。 各インフルエンザシーズン中に頭痛を呈した患者の割合が推定されます。
   2. 2022年から2023年および2023年から2024年のインフルエンザシーズン中に得られたデータは、感染の微生物学的確認を伴うすべての連続した患者の体系的な評価によって推定されます. VIGIRA ネットワークに通知されたすべてのインシデント ケースについて、電話による評価が行われます。 すべての患者は、研究の目的について通知され、参加するよう招待されます。 参加に同意したこれらの患者には、インフルエンザ感染の過程で頭痛を経験したかどうかに関する質問を含む、構造化されたアンケートが実施されます。

   どちらの場合も、95% 信頼区間が計算され、二次的および探索的目的に対して層化分析が実行されます。

2. 頭痛の存在に関連する要因：

   2010年から2022年までの履歴シリーズのVIGIRAシステムデータベースで利用可能な変数は、次のように分析されます。

   A) 人口統計データ: 年齢、性別。 B) 既往歴: 糖尿病/代謝疾患、喫煙、肥満、心血管疾患、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍形成または免疫抑制、慢性腎臓病、慢性肝疾患、妊娠、およびワクチン接種状況。

   C) インフルエンザ感染時の症状：発熱、震え、無力症、筋肉痛、頭痛以外の局部痛、咳、呼吸困難、鼻紅斑、咽頭粘膜紅斑、頭痛、胃腸症状。 また、症状の突然の発症や、インフルエンザに感染した他の人との接触など、他の特徴も評価されます。

   D) 疾患の経過と予後に関する変数: これらには、専門センターへの紹介の必要性が含まれます。中耳炎、副鼻腔炎、肺炎の存在;そして全死因。 具体的なインフルエンザ株についても説明します。

   従属変数が頭痛の存在になるロジスティック回帰分析が実行されます。 単変量解析で 0.1 未満の P 値を示す変数は、多変量解析に含まれます。 多重比較の補正は、Benjamini-Hochberg のプロセスを使用した False Discovery Rate の手順によって行われ、P 値が 0.05 未満の変数は統計的に有意であると見なされます。

3. 頭痛の有無による予後の違い：

   セクション 2 にリストされている 2010 年から 2022 年までの履歴シリーズから VIGIRA ベースで利用可能な変数が使用されます。

   従属変数が死亡、入院の必要性、および肺炎の存在である 3 つのロジスティック回帰分析が実行されます。 ポイント2で実施・詳細化したモデルの再現を行います。 3つのケースすべてで、交絡因子として作用する可能性のある変数を調整した後、頭痛の存在が異なる予後と関連しているかどうかが評価されます. 探索的目標にリストされているパラメータも評価されます。

4. インフルエンザ感染に起因する頭痛の頭痛表現型の臨床的特徴：

   2022年から2023年のインフルエンザシーズン中に、前向きコホート研究が実施されます。 インフルエンザ感染の微生物学的診断を伴うすべての連続症例は、匿名化されたデータベースに直接データを収集する訓練を受けた評価者から連絡を受けます。 評価者は、症状の開始後 14 日以内に次の目的で患者に連絡します。 2) 担当のプライマリケア医が患者に診断を伝え、採用する治療法を説明できるようにする。 3) 評価の遅延を意味するメモリ バイアスを最小限に抑えます。

   次の変数が含まれます。

   A) 人口統計データ: 感染時の年齢、性別、民族性。

   B) 既往歴: 高血圧、糖尿病、喫煙、心疾患、呼吸器、免疫、腫瘍、または神経疾患。 一次性頭痛の既往歴および他の感染症に関連する頭痛の以前のエピソードは、診断のソース（一般開業医、神経科医、その他）、および頭痛の陽性の家族歴を含めて評価されます。 予防接種の日付と特定のワクチンを含む、インフルエンザを予防するための予防接種の状況が評価されます。

   C) 頭痛関連データ: 症状の発症から頭痛の発症までの経過日数、頭痛の持続時間、頭痛の日内パターン、頭痛と発熱の関連性、頭痛の場所 (全頭蓋、半頭蓋)、地形 (前頭葉) 、側頭部、頭頂部、後頭部、頂点、顔面、頸部および/または眼周囲)、痛みの質(圧迫感、突き刺すような痛み、ズキズキする痛み、灼熱感、電気など)、頭痛の強さ (言語アナログスケール 0-10、0: 痛みなし) 、10: 考えられる最悪の痛み)、その他の症状の存在 (羞明、音恐怖症、オスモフォビア、吐き気、嘔吐、身体活動による悪化、身体活動の回避、頭蓋自律神経症状)、その他の神経学的症状の存在 (かすみ目、うずき、喪失)力または感覚神経の変化)、頭痛と姿勢の変化の関連、頭痛によって引き起こされた障害 (0 ～ 100 スケールで実行できなかった日常活動の割合、なし 0、すべて 100) . 覚醒時の頭痛、進行性の悪化、対症療法への抵抗、これまでに経験した最悪の頭痛としての判断、突然の頭痛の発症、混乱、意識レベルの低下など、危険信号の存在を体系的に評価します。 急性期治療の必要性、モダリティ、結果が評価されます。

   D) 感染中に経験した症状: 次の症状が体系的に評価されます: 嗅覚障害、関節痛、無力症、脱力感、下痢、呼吸困難、胸部痛、喀痰、発熱、めまい、筋肉痛、嚥下痛、発疹、鼻水、咳、嘔吐、失神、味覚障害。

   E) 予後に関する変数 (肺炎の存在、酸素療法の必要性、集中治療室への入院)。

   探索的目的に含まれるサブグループの言及された変数間で比較が行われます: 性別、ワクチン接種状況、循環インフルエンザ株、および微生物学的確認の存在。

5. インフルエンザ感染の症状として頭痛に苦しむ患者の頭痛の持続時間。

臨床評価時までに頭痛が持続するこれらの患者では、前向きのフォローアップが行われます。 患者は、頭痛が解消するまで隔週で電話で連絡を受けます。 カプラン・マイヤー生存法を使用した頭痛の持続時間の説明が行われます。 次のサブグループが評価されます: 女性の性別、ワクチン接種の状態、および循環株。

どの変数が頭痛のより長い期間に関連付けられているかを評価するために、cox 回帰分析が実行されます。 最初に、単変量解析が行われ、頭痛のさまざまな期間に関連付けられ、0.2 t 未満の P 値を示す変数が多変量解析に含まれます。