Étude InfluenCEF : Étude sur les maux de tête associés à l'infection grippale (INFLUENCEF)

Les infections des voies respiratoires sont la deuxième cause mondiale d'années de vie corrigées de l'incapacité et représentent un coût plus élevé que des maladies telles que l'insuffisance cardiaque, l'asthme ou la migraine. Le virus de la grippe est responsable de 11,5 % des épisodes d'infections des voies respiratoires inférieures, causant 650 000 décès par an. En Espagne, dans la période précédant le COVID-19, le taux d'incidence de l'infection grippale était estimé à 2 069 cas pour 100 000 habitants et par an. Entre 2001 et 2018, la transmissibilité saisonnière des virus de la grippe a varié en fonction de divers facteurs, tels que le type/sous-type de grippe, la dominante ou la codominance de plusieurs souches et le moment de l'épidémie. Le diagnostic de l'infection a évolué ces dernières années, permettant de surveiller les épidémies et d'élaborer des programmes sanitaires permettant son contrôle et sa prise en charge.

Le Réseau sentinelle de soins de santé de Castille et Leon - Red Centinela Sanitaria de Castilla y León (RCSCYL) effectue une surveillance active de la grippe depuis la saison 1996-1997 et, en outre, depuis 2020, surveille d'autres infections respiratoires aiguës (IRA) (système VIGIRA) dans collaboration avec le Centre National de la Grippe de Valladolid (CNGV), le département de Microbiologie de l'Hôpital Clinique Universitaire de Valladolid. Ce programme travaille en collaboration avec le Système national de surveillance de la grippe d'Espagne (SVGE), intégré au Réseau européen de surveillance de la grippe (EISN). La surveillance active est effectuée par 100 prestataires de soins couvrant une population de 60 000 personnes.

Le programme VIGIRA actuel inclut les patients qui appartiennent à un quota d'un médecin généraliste ou d'un pédiatre sentinelle qui sont évalués en milieu de soins primaires (PC) en raison d'une IRA. La définition de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) des IRA, comme l'apparition aiguë d'au moins un des quatre symptômes respiratoires suivants : toux, mal de gorge, essoufflement, coryza et jugement d'un clinicien selon lequel la maladie est due à une infection. La définition stipule que les IRA peuvent se présenter avec ou sans fièvre. Au cours de la saison 2021-2022, jusqu'au 12 juin 2022, le taux d'IRA a été de 43 841 cas pour 100 000 habitants.

La grippe est définie comme le syndrome clinique causé par l'infection par les virus de la famille de la grippe. Elle se caractérise par une combinaison de symptômes respiratoires et systémiques. La céphalée est l'un des symptômes systémiques les plus fréquents, bien que le nombre d'études spécifiques soit très rare. Jusqu'à présent, seules deux études portant sur 37 et 279 patients ont montré des taux de prévalence de ce symptôme entre 32,4 % et 60 %.

En 2008, les critères définissant le syndrome grippal ont été modifiés, en une affection respiratoire aiguë débutant au cours des 7 derniers jours avec au moins un des symptômes généraux suivants : fièvre ou fièvre légère, malaise, céphalées et myalgies ; et au moins un des trois symptômes respiratoires suivants : toux, odynophagie et/ou dyspnée. Le réseau VIGIRA enregistre la présence de maux de tête de manière cohérente. Au cours de la saison 2021/2022, le taux de prévalence des syndromes grippaux a été estimé à 758 pour 100 000 habitants.

Dans le programme VIGIRA, tous les patients qui répondent aux critères de définition sont enregistrés en tant que cas (cas cliniques). Parmi celles-ci, les sentinelles prélèvent entre 2 et 4 prélèvements d'écouvillon nasopharyngé avec un écouvillon stérile. Le prélèvement se fait chez certains patients qui consultent dans les 5 jours suivant le début des symptômes, surtout si la fièvre fait partie des symptômes cliniques, pour s'assurer d'une charge virale suffisante. Les échantillons sont envoyés aux laboratoires de référence, où l'analyse moléculaire est effectuée par réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour détecter les virus de la grippe ou d'autres pathogènes respiratoires. Tous ces échantillons avec un résultat positif pour la grippe sont envoyés au CNG pour confirmation, séquençage et culture.

Méthodes :

1. Prévalence des maux de tête au cours de l'infection :

   1. Les données de la base de données du programme VIGIRA seront traitées et analysées pour les saisons grippales entre 2010 et 2022. La proportion de patients ayant présenté des céphalées au cours de chaque saison grippale sera estimée.
   2. Les données obtenues au cours des saisons grippales 2022-2023 et 2023-2024 seront estimées par une évaluation systématique de tous les patients consécutifs avec une confirmation microbiologique de l'infection. Une évaluation téléphonique sera réalisée sur tous les cas incidents notifiés au réseau Vigira. Tous les patients seront informés des objectifs de l'étude et invités à y participer. Chez ces patients qui consentent à participer, un questionnaire structuré sera administré, comprenant des questions pour savoir s'ils ont ressenti des maux de tête au cours de l'infection grippale.

   Dans les deux cas, l'intervalle de confiance à 95 % sera calculé et une analyse stratifiée sera effectuée pour les objectifs secondaires et exploratoires.

2. Facteurs associés à la présence de maux de tête :

   Les variables disponibles dans la base de données du système Vigira dans la série historique 2010-2022 seront analysées, notamment :

   A) Données démographiques : âge, sexe. B) Antécédents personnels : diabète/maladie métabolique, tabagisme, obésité, maladie cardiovasculaire, maladie pulmonaire obstructive chronique, néoplasie ou immunosuppression, maladie rénale chronique, maladie hépatique chronique, grossesse et statut vaccinal.

   C) Symptômes ressentis lors d'une infection grippale : fièvre, frissons, asthénie, myalgie, douleur dans une localisation autre que la céphalée, toux, dyspnée, érythème nasal, érythème de la muqueuse pharyngée, céphalée ou symptômes gastro-intestinaux. En outre, d'autres caractéristiques, telles que l'apparition soudaine des symptômes et l'exposition à une autre personne infectée par la grippe seront évaluées.

   D) Variables liées à l'évolution et au pronostic de la maladie : elles incluront la nécessité d'une référence à un centre spécialisé ; la présence d'otite, de sinusite, de pneumonie; et la mort toutes causes confondues. La souche grippale spécifique sera également décrite.

   Une analyse de régression logistique sera effectuée dans laquelle la variable dépendante sera la présence de maux de tête. Les variables qui, dans l'analyse univariée, présentent une valeur P inférieure à 0,1 seront incluses dans une analyse multivariée. La compensation des comparaisons multiples sera effectuée par la procédure du taux de fausse découverte avec le processus de Benjamini-Hochberg, et les variables avec une valeur P inférieure à 0,05 seront considérées comme statistiquement significatives.

3. Différences de pronostic en fonction de la présence de céphalées :

   Les variables disponibles dans la base VIGIRA de la série historique de 2010-2022 listées dans la section 2 seront utilisées.

   Trois analyses de régression logistique seront effectuées, dans lesquelles les variables dépendantes seront le décès, le besoin d'hospitalisation et la présence d'une pneumonie. Une reproduction du modèle réalisée et détaillée au point 2 sera réalisée. Dans les trois cas, il sera évalué si la présence de céphalées, après ajustement des variables pouvant agir comme facteurs de confusion, est associée à un pronostic différent. Les paramètres énumérés dans les objectifs exploratoires seront également évalués.

4. Caractérisation clinique du phénotype de céphalée attribué à une infection grippale :

   Au cours de la saison grippale 2022-2023, une étude de cohorte prospective sera menée. Tous les cas consécutifs avec un diagnostic microbiologique d'infection grippale seront contactés par un évaluateur formé, qui collectera les données directement dans une base de données anonymisée. Un évaluateur contactera les patients dans les 14 jours après le début des symptômes, dans le but de : 1) Disposer d'un temps d'évolution de la maladie suffisant pour évaluer son expressivité clinique et la durée de la céphalée ; 2) Permettre au médecin traitant responsable de communiquer le diagnostic au patient et les mesures thérapeutiques à adopter ; 3) Minimiser le biais de mémoire qui impliquerait une évaluation plus tardive.

   Les variables suivantes seront incluses :

   A) Données démographiques : âge au moment de l'infection, sexe, origine ethnique.

   B) Antécédents médicaux : Hypertension, diabète, tabagisme, troubles cardiologiques, troubles respiratoires, immunologiques, oncologiques ou neurologiques. Les antécédents de céphalée primaire et les épisodes antérieurs de céphalée dans le contexte d'autres infections seront évalués, y compris la source du diagnostic (médecin généraliste, neurologue, autre) et des antécédents familiaux positifs de céphalée. Le statut vaccinal pour prévenir la grippe sera évalué, y compris la date de vaccination et le vaccin spécifique.

   C) Données relatives à la céphalée : jours écoulés entre le début des symptômes et le début de la céphalée, durée de la céphalée, rythme circadien de la céphalée, association entre la céphalée et la présence de fièvre, localisation de la céphalée (holo-crânienne, hémi-crânienne), topographie (frontal , temporale, pariétale, occipitale, vertex, faciale, cervicale et/ou périoculaire), qualité de la douleur (présence de sensations oppressantes, lancinantes, lancinantes, brûlantes, électriques ou autres), intensité de la céphalée (échelle verbale analogique 0-10, 0 : pas de douleur , 10 : pire douleur possible), présence d'autres symptômes (photophobie, phonophobie, osmophobie, nausées, vomissements, aggravation par l'activité physique, évitement de l'activité physique, symptômes végétatifs crâniens), présence d'autres symptômes neurologiques (vision floue, picotements, perte de force ou sensorium altéré), association de la céphalée avec des changements posturaux, incapacité générée par la céphalée (proportion d'activités quotidiennes qui n'ont pas pu être réalisées sur une échelle de 0 à 100, soit 0 aucun et 100 tous) . La présence de signaux d'alarme sera systématiquement évaluée, y compris la céphalée au réveil, l'aggravation progressive, la résistance au traitement symptomatique, le jugement comme étant la pire céphalée jamais ressentie, l'apparition soudaine de la céphalée, la confusion et la diminution du niveau de conscience). Le besoin, la modalité et les résultats du traitement aigu seront évalués.

   D) Symptômes ressentis lors de l'infection : Les symptômes suivants seront systématiquement évalués : anosmie, arthralgie, asthénie, faiblesse, diarrhée, dyspnée, douleur thoracique, expectoration, fièvre, vertiges, myalgie, odynophagie, rash, écoulement nasal, toux, vomissements, syncope, dysgueusie.

   E) Variables liées au pronostic (présence de pneumonie, besoin d'oxygénothérapie, admission en réanimation).

   Une comparaison sera faite entre les variables mentionnées dans les sous-groupes inclus dans les objectifs exploratoires : sexe, statut vaccinal, souche grippale circulante et présence de confirmation microbiologique.

5. Durée de la céphalée chez les patients qui en souffrent en tant que symptôme de l'infection grippale.

Chez ces patients chez qui la céphalée persiste au moment de l'évaluation clinique, un suivi prospectif sera effectué. Les patients seront contactés par téléphone toutes les deux semaines jusqu'à la résolution des maux de tête. Une description de la durée de la céphalée à l'aide de la méthode de survie de Kaplan-Meier sera effectuée. Les sous-groupes suivants seront évalués : sexe féminin, état de vaccination et souche circulante.

Pour évaluer quelles variables sont associées à une durée plus longue de la céphalée, une analyse de régression de Cox sera effectuée. Tout d'abord, une analyse univariée sera effectuée et les variables associées à une durée différente de la céphalée et présentant une valeur P inférieure à 0,2 t seront incluses dans une analyse multivariée.