Studio InfluenCEF: studio sulla cefalea associata all'infezione influenzale (INFLUENCEF)

Le infezioni del tratto respiratorio sono la seconda causa globale di anni di vita aggiustati per la disabilità e rappresentano un costo più elevato rispetto a malattie come insufficienza cardiaca, asma o emicrania. Il virus dell'influenza è responsabile dell'11,5% degli episodi di infezioni del tratto respiratorio inferiore, causando 650.000 morti all'anno. In Spagna, nel periodo precedente al COVID-19, il tasso di incidenza dell'infezione influenzale era stimato in 2.069 casi ogni 100.000 abitanti e anno. Tra il 2001 e il 2018, la trasmissibilità stagionale dei virus influenzali è variata a seconda di diversi fattori, come il tipo/sottotipo di influenza, la dominante o la codominanza di più ceppi e la tempistica dell'epidemia. La diagnosi dell'infezione si è evoluta negli ultimi anni, consentendo di monitorare le epidemie ed elaborare programmi sanitari che ne consentano il controllo e la gestione.

L'Healthcare Sentinel Network of Castile and Leon - Red Centinela Sanitaria de Castilla y León (RCSCYL) svolge una sorveglianza attiva dell'influenza dalla stagione 1996-1997 e, inoltre, dal 2020 monitora altre infezioni respiratorie acute (ARI) (sistema VIGIRA) in collaborazione con il Centro Nazionale Influenza di Valladolid (CNGV), il dipartimento di Microbiologia dell'Ospedale Clinico Universitario di Valladolid. Questo programma lavora in collaborazione con il Sistema Nazionale di Sorveglianza dell'Influenza della Spagna (SVGE), integrato nella Rete Europea di Sorveglianza dell'Influenza (EISN). Il monitoraggio attivo viene effettuato da 100 operatori sanitari che coprono una popolazione di 60.000 persone.

L'attuale programma VIGIRA include quei pazienti che appartengono a una quota di un medico di medicina generale o pediatra sentinella che vengono valutati in ambito di cure primarie (PC) a causa di un'ARI. La definizione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) di ARI, come insorgenza acuta di almeno uno dei seguenti quattro sintomi respiratori: tosse, mal di gola, respiro corto, corizza e giudizio del medico che la malattia sia dovuta a un'infezione. La definizione afferma che le ARI possono presentarsi con o senza febbre. Durante la stagione 2021-2022, fino al 12 giugno 2022, il tasso di ARI è stato di 43.841 casi ogni 100.000 abitanti.

L'influenza è definita come la sindrome clinica causata dall'infezione dei virus della famiglia dell'influenza. È caratterizzato da una combinazione di sintomi respiratori e sistemici. La cefalea è uno dei sintomi sistemici più frequenti, anche se il numero di studi specifici è molto scarso. Fino ad ora, solo due studi che hanno incluso 37 e 279 pazienti hanno mostrato tassi di prevalenza per questo sintomo tra il 32,4% e il 60%.

Nel 2008, i criteri che definiscono la malattia simil-influenzale sono stati modificati, in una malattia respiratoria acuta con insorgenza negli ultimi 7 giorni con almeno uno dei seguenti sintomi generali: febbre o febbricola, malessere, cefalea e mialgia; e almeno uno dei seguenti tre sintomi respiratori: tosse, odinofagia e/o dispnea. La rete VIGIRA registra costantemente la presenza di cefalea. Durante la stagione 2021/2022, il tasso di prevalenza di malattie simil-influenzali è stato stimato in 758 per 100.000 abitanti.

Nel programma VIGIRA tutti i pazienti che soddisfano i criteri di definizione sono registrati come casi (casi clinici). Tra questi, le sentinelle prelevano dai 2 ai 4 campioni di tampone nasofaringeo con tampone sterile. Il campionamento viene effettuato in alcuni pazienti che consultano entro 5 giorni dall'inizio dei sintomi, soprattutto se la febbre è uno dei sintomi clinici, per garantire una carica virale sufficiente. I campioni vengono inviati ai laboratori di riferimento, dove viene eseguita l'analisi molecolare mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) per rilevare virus influenzali o altri patogeni respiratori. Tutti i campioni con risultato positivo all'influenza vengono inviati al CNG per la conferma, il sequenziamento e la coltivazione.

Metodi:

1. Prevalenza della cefalea durante il decorso dell'infezione:

   1. I dati del database del programma VIGIRA saranno elaborati e analizzati per le stagioni influenzali tra il 2010 e il 2022. Verrà stimata la percentuale di pazienti che hanno presentato mal di testa durante ogni stagione influenzale.
   2. I dati ottenuti durante le stagioni influenzali 2022-2023 e 2023-2024 saranno stimati da una valutazione sistematica di tutti i pazienti consecutivi con una conferma microbiologica dell'infezione. Verrà effettuata una valutazione telefonica su tutti i casi di incidente segnalati alla rete VIGIRA. Tutti i pazienti saranno informati sugli obiettivi dello studio e invitati a partecipare. A questi pazienti che acconsentono a partecipare, verrà somministrato un questionario strutturato, comprese domande sul fatto che abbiano avuto mal di testa durante il corso dell'infezione influenzale.

   In entrambi i casi, verrà calcolato l'intervallo di confidenza al 95% e verrà eseguita un'analisi stratificata per gli obiettivi secondari ed esplorativi.

2. Fattori associati alla presenza di mal di testa:

   Verranno analizzate le variabili disponibili nella banca dati del sistema VIGIRA nella serie storica 2010-2022, tra cui:

   A) Dati demografici: età, sesso. B) Anamnesi personale: diabete/malattie metaboliche, fumo, obesità, malattie cardiovascolari, broncopneumopatia cronica ostruttiva, neoplasie o immunosoppressione, malattia renale cronica, malattia epatica cronica, gravidanza e stato vaccinale.

   C) Sintomi riscontrati durante l'infezione influenzale: febbre, brividi, astenia, mialgia, dolore in una localizzazione diversa da cefalea, tosse, dispnea, eritema nasale, eritema della mucosa faringea, cefalea o sintomi gastrointestinali. Inoltre, verranno valutate altre caratteristiche, come l'insorgenza improvvisa dei sintomi e l'esposizione a un'altra persona infetta dall'influenza.

   D) Variabili legate al decorso della malattia e alla prognosi: queste includeranno la necessità di invio a un centro specializzato; la presenza di otite, sinusite, polmonite; e la morte per tutte le cause. Verrà descritto anche il ceppo influenzale specifico.

   Verrà eseguita un'analisi di regressione logistica in cui la variabile dipendente sarà la presenza di cefalea. Quelle variabili che nell'analisi univariata presentano un valore P inferiore a 0.1 saranno incluse in un'analisi multivariata. La compensazione per i confronti multipli sarà effettuata attraverso la procedura di False Discovery Rate con il processo di Benjamini-Hochberg, e saranno considerate statisticamente significative quelle variabili con un valore P inferiore a 0,05.

3. Differenze nella prognosi a seconda della presenza di mal di testa:

   Verranno utilizzate le variabili disponibili nella base VIGIRA delle serie storiche 2010-2022 elencate nella sezione 2.

   Verranno eseguite tre analisi di regressione logistica, in cui le variabili dipendenti saranno morte, necessità di ricovero e presenza di polmonite. Verrà realizzata una riproduzione del modello eseguito e dettagliato al punto 2. In tutti e tre i casi si valuterà se la presenza di cefalea, dopo aggiustamento per quelle variabili che possono agire da fattori confondenti, sia associata ad una diversa prognosi. Saranno valutati anche i parametri elencati negli obiettivi esplorativi.

4. Caratterizzazione clinica del fenotipo della cefalea attribuita all'infezione influenzale:

   Durante la stagione influenzale 2022-2023, verrà condotto uno studio prospettico di coorte. Tutti i casi consecutivi con diagnosi microbiologica di infezione influenzale saranno contattati da un valutatore qualificato, che raccoglierà i dati direttamente in un database anonimo. Un valutatore contatterà i pazienti entro 14 giorni dall'inizio dei sintomi, con l'obiettivo di: 1) Avere tempo sufficiente di evoluzione della malattia per valutarne l'espressività clinica e la durata della cefalea; 2) Consentire al medico di base responsabile di comunicare al paziente la diagnosi e le misure terapeutiche da adottare; 3) Ridurre al minimo il bias di memoria che implicherebbe una valutazione più ritardata.

   Saranno incluse le seguenti variabili:

   A) Dati demografici: Età al momento del contagio, sesso, etnia.

   B) Storia medica precedente: ipertensione, diabete, fumo, disturbi cardiologici, disturbi respiratori, immunologici, oncologici o neurologici. Saranno valutate la storia precedente di cefalea primaria e precedenti episodi di cefalea nel contesto di altre infezioni, inclusa la fonte della diagnosi (medico generico, neurologo, altro) e una storia familiare positiva di cefalea. Verrà valutato lo stato di vaccinazione per prevenire l'influenza, compresa la data di vaccinazione e il vaccino specifico.

   C) Dati relativi alla cefalea: giorni trascorsi tra l'insorgenza dei sintomi e l'insorgenza della cefalea, durata della cefalea, pattern circadiano della cefalea, associazione tra cefalea e presenza di febbre, sede della cefalea (olocraniale, emicraniale), topografia (frontale , temporale, parietale, occipitale, vertex, facciale, cervicale e/o perioculare), qualità del dolore (presenza di opprimente, lancinante, palpitante, bruciante, elettrico o altro), intensità della cefalea (scala analogica verbale 0-10, 0: nessun dolore , 10: peggior dolore possibile), presenza di altri sintomi (fotofobia, fonofobia, osmofobia, nausea, vomito, peggioramento dovuto all'attività fisica, evitamento dell'attività fisica, sintomi autonomici cranici), presenza di altri sintomi neurologici (visione offuscata, formicolio, perdita di forza o sensorio alterato), associazione del mal di testa con cambiamenti posturali, disabilità generata dal mal di testa (proporzione delle attività quotidiane che non potevano essere eseguite su una scala 0-100, essendo 0 nessuno e 100 tutti) . Verrà sistematicamente valutata la presenza di segnali d'allarme, tra cui mal di testa al risveglio, peggioramento progressivo, resistenza al trattamento sintomatico, giudizio come il peggior mal di testa mai sperimentato, insorgenza improvvisa del mal di testa, confusione e diminuzione del livello di coscienza). Verranno valutate la necessità, la modalità e l'esito del trattamento in fase acuta.

   D) Sintomi riscontrati durante l'infezione: saranno sistematicamente valutati i seguenti sintomi: anosmia, artralgia, astenia, debolezza, diarrea, dispnea, dolore toracico, espettorazione, febbre, vertigini, mialgia, odinofagia, eruzione cutanea, naso che cola, tosse, vomito, sincope, disgeusia.

   E) Variabili legate alla prognosi (presenza di polmonite, necessità di ossigenoterapia, ricovero in terapia intensiva).

   Verrà effettuato un confronto tra le variabili menzionate nei sottogruppi inclusi negli obiettivi esplorativi: sesso, stato vaccinale, ceppo influenzale circolante e presenza di conferma microbiologica.

5. Durata del mal di testa nei pazienti che ne soffrono come sintomo dell'infezione influenzale.

In questi pazienti in cui la cefalea persiste al momento della valutazione clinica, verrà effettuato un follow-up prospettico. I pazienti verranno contattati telefonicamente a settimane alterne fino alla risoluzione del mal di testa. Verrà eseguita una descrizione della durata della cefalea utilizzando il metodo di sopravvivenza di Kaplan-Meier. Verranno valutati i seguenti sottogruppi: sesso femminile, stato di vaccinazione e ceppo circolante.

Per valutare quali variabili sono associate ad una maggiore durata della cefalea, verrà effettuata un'analisi di regressione di Cox. In primo luogo, verrà condotta un'analisi univariata e quelle variabili che sono associate a una diversa durata della cefalea e presentano un valore P inferiore a 0,2 t saranno incluse in un'analisi multivariata.